Eficacia y seguridad de la combinación totalmente oral de narlaprevir/ritonavir y sofosbuvir en pacientes sin tratamiento previo con hepatitis C crónica genotipo 1

Criterios de inclusión:

• Están dispuestos y son capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
• Tener una infección crónica por VHC confirmada según lo documentado por:

Prueba de anticuerpos anti-VHC (Ab) positiva o ARN del VHC positivo o prueba de genotipificación del VHC positiva al menos 6 meses antes de la visita inicial/Día 1

• Tener el genotipo 1 del VHC en la selección según lo determine el laboratorio central. Cualquier resultado no definitivo debe excluir al sujeto de la participación en el estudio.
• Nivel mínimo de ARN-VHC de ≥ 10 000 UI al inicio del estudio;
• Los pacientes sin tratamiento previo que se inscribirán en la cohorte de 8 semanas deben tener un nivel de ARN-VHC <1 000 000 UI/l al inicio del estudio;

• Sin evidencia de cirrosis; disponibilidad al inicio de al menos uno de los siguientes resultados negativos de las pruebas:

  1. Biopsia hepática dentro de los 2 años posteriores a la selección que muestra ausencia de cirrosis
  2. Fibroscan® con un resultado de ≤ 12,5 kilopascales (kPa) dentro de los 6 meses del inicio/Día1
  3. Puntuación de FibroTest® de ≤ 0,48 Y índice de proporción de aspartato aminotransferasa (AST) a plaquetas (APRI) de ≤ 1 realizado durante la selección

En ausencia de un diagnóstico definitivo de la presencia o ausencia de cirrosis por los criterios anteriores, se requirió una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan® o FibroTest®

• Tener un electrocardiograma (ECG) de cribado sin anomalías clínicamente significativas (onda P < 0,1 s; intervalo PQ 0,12-0,2 s; complejo QRS 0,06-0,1 s; intervalo QT 0,35-0,49 s ).

• Debe tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

  1. alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 10 x el límite superior de lo normal (LSN)
  2. AST ≤ 10 x LSN
  3. Hemoglobina ≥ 12 g/dL para hombres, ≥ 11 g/dL para mujeres
  4. Plaquetas ≥ 50 000 células/mm^3 (para pacientes en el grupo de tratamiento del estudio de 8 semanas - ≥ 150 000 células/mm3)
  5. Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR
  6. Albúmina ≥ 3 g/dL;
  7. Bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN;
  8. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤10%;
  9. Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault.
• No haber sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección.

• Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

  1. No embarazada ni amamantando;
  2. Sin potencial fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente, o mujeres posmenopáusicas mayores de 50 años con interrupción [durante ≥ 12 meses] de la menstruación previa), o

  3. En edad fértil (es decir, mujeres que no se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente). Las mujeres ≤ 50 años de edad con amenorrea se consideran en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/Día 1 antes de la inscripción. También deben aceptar uno de los siguientes desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos en investigación:

     • Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación).
     • Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos enumerados a continuación, además de una pareja masculina que usa correctamente un condón desde la fecha de la evaluación hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos en investigación. Las mujeres en edad fértil no deben depender de anticonceptivos que contengan hormonas como forma de control de la natalidad durante el estudio. Las mujeres que utilicen un anticonceptivo que contenga hormonas antes de la selección deben suspender el uso de su régimen anticonceptivo desde la fecha de la selección hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos en investigación.
     • dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1 %;
     • método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida
     • esterilización tubárica
     • vasectomia en pareja masculina

• Todos los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar un condón de manera constante y correcta, mientras que su pareja femenina acepta usar 1 de los métodos anticonceptivos no hormonales enumerados anteriormente o un anticonceptivo que contiene hormonas enumerados a continuación, desde la fecha de la evaluación hasta 6 meses después. su última dosis de medicamentos en investigación:

  • implantes de levonorgestrel
  • progesterona inyectable
  • anticonceptivos orales (ya sea combinados o solo de progesterona)
  • anillo vaginal anticonceptivo
  • parche anticonceptivo transdérmico
• Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos en investigación.
• En general gozan de buena salud según lo determine el investigador.
• Son capaces de cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y pueden completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterio de exclusión:

• Ha tenido exposición previa a interferón (IFN), ribavirina (RBV) u otros antivirales de acción directa (DAA) aprobados o experimentales que se dirigen al VHC.
• Tuvo exposición previa a la amiodarona dentro de los 24 meses anteriores a la selección
• Son mujeres embarazadas o lactantes o son hombres con una pareja femenina embarazada.
• Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de α1-antitripsina, colangitis).
• Están infectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tener antecedentes de malignidad diagnosticada o tratada dentro de los 5 años; los sujetos bajo evaluación de malignidad no son elegibles.
• Tiene uso crónico de agentes inmunosupresores administrados sistémicamente (p. ej., equivalente de prednisona > 10 mg/día).
• Tener abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Una prueba de drogas positiva debe excluir a los sujetos a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado; el diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el investigador.
• Tener un consumo excesivo de alcohol, definido como más de 3 tragos en un solo día y más de 7 tragos por semana para las mujeres, y > de 4 tragos en un solo día y más de 14 tragos por semana para los hombres.
• Tener antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
• Tener antecedentes de enfermedad clínicamente significativa o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento del sujeto, la evaluación o el cumplimiento del protocolo según la opinión de los investigadores.
• Tener antecedentes de un trastorno gastrointestinal (o afección posoperatoria) que pueda interferir con la absorción del fármaco del estudio.
• Tener antecedentes de dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente para fines de flebotomía.
• Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido como se describe en el protocolo (Apéndice 1: lista de medicamentos con interacciones medicamentosas esperadas debido al uso concomitante de ritonavir)
• Tener hipersensibilidad conocida al medicamento en investigación del estudio, los metabolitos o los excipientes de la formulación.