Efficacia e sicurezza della combinazione completamente orale di Narlaprevir/Ritonavir e Sofosbuvir in pazienti naïve al trattamento con epatite cronica C genotipo 1

Criterio di inclusione:

• Sono disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto.
• Hanno confermato l'infezione cronica da HCV come documentato da:

test positivo per anticorpi anti-HCV (Ab) o HCV RNA positivo o test di genotipizzazione HCV positivo almeno 6 mesi prima della visita basale/giorno 1

• Avere il genotipo 1 dell'HCV allo screening come determinato dal Laboratorio Centrale. Eventuali risultati non definitivi devono escludere il soggetto dalla partecipazione allo studio.
• Livello minimo di HCV-RNA ≥ 10.000 UI al basale;
• I pazienti naive al trattamento da arruolare nella coorte di 8 settimane devono avere un livello di HCV-RNA <1.000.000 UI/L al basale;

• Nessuna evidenza di cirrosi; disponibilità al basale di almeno uno dei seguenti test negativi:

  1. Biopsia epatica entro 2 anni dallo screening che mostri assenza di cirrosi
  2. Fibroscan® con un risultato di ≤ 12,5 kilopascal (kPa) entro 6 mesi dal basale/Giorno1
  3. Punteggio FibroTest® di ≤ 0,48 E indice di rapporto tra aspartato aminotransferasi (AST) e piastrine (APRI) di ≤ 1 eseguito durante lo screening

In assenza di una diagnosi definitiva della presenza o assenza di cirrosi secondo i criteri di cui sopra, era necessaria una biopsia epatica. I risultati della biopsia epatica sostituiscono i risultati ottenuti da Fibroscan® o FibroTest®

• Avere un elettrocardiogramma di screening (ECG) senza anomalie clinicamente significative (onda P <0,1 s; intervallo PQ 0,12-0,2 s; complesso QRS 0,06-0,1 s; intervallo QT 0,35-0,49 s ).

• Deve avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

  1. alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN)
  2. AST≤10xULN
  3. Emoglobina ≥ 12 g/dL per i maschi, ≥ 11 g/dL per le femmine
  4. Piastrine ≥ 50.000 cellule/mm^3 (per i pazienti nel gruppo di trattamento dello studio di 8 settimane - ≥ 150.000 cellule/mm3)
  5. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR
  6. Albumina ≥ 3 g/dL;
  7. Bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN;
  8. Emoglobina A1c (HbA1c) ≤10%;
  9. Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault.
• Non sono stati trattati con alcun farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

  1. Non incinta o in allattamento;
  2. Di potenziale non fertile (cioè, donne che hanno subito un'isterectomia, entrambe le ovaie rimosse, o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico, o sono donne in postmenopausa > 50 anni di età con cessazione [per ≥ 12 mesi] delle mestruazioni precedenti), o

  3. Di potenziale fertile (cioè donne che non avevano avuto un'isterectomia, entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico). Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea sono considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo al basale/visita del giorno 1 prima dell'arruolamento. Devono inoltre accettare uno dei seguenti dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali:

     • Completa astinenza dal rapporto. L'astinenza periodica dai rapporti (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione) non è consentita.
     • Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito in aggiunta a un partner maschile che utilizza correttamente un preservativo dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci sperimentali. Le donne in età fertile non devono fare affidamento su contraccettivi contenenti ormoni come forma di controllo delle nascite durante lo studio. Le donne che usano un contraccettivo contenente ormoni prima dello screening devono interrompere l'uso del regime contraccettivo dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.
     • dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento < 1%;
     • metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida
     • sterilizzazione tubarica
     • vasectomia nel partner maschile

• Tutti i partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare uno dei metodi di controllo delle nascite non ormonali elencati sopra o un contraccettivo contenente ormoni elencato di seguito, dalla data dello screening fino a 6 mesi dopo la loro ultima dose di farmaci sperimentali:

  • impianti di levonorgestrel
  • progesterone iniettabile
  • contraccettivi orali (combinati o solo progesterone)
  • anello vaginale contraccettivo
  • cerotto contraccettivo transdermico
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaci sperimentali.
• Sono generalmente in buona salute come determinato dall'investigatore.
• Sono in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e sono in grado di completare il programma di valutazioni dello studio.

Criteri di esclusione:

• - Aveva una precedente esposizione a interferone (IFN), ribavirina (RBV) o altri antivirali ad azione diretta (DAA) approvati o sperimentali mirati all'HCV.
• - Aveva una precedente esposizione all'amiodarone entro 24 mesi prima dello screening
• Sono donne o uomini incinte o che allattano con una partner femminile incinta.
• Malattia epatica cronica di eziologia non HCV (ad esempio, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di α1-antitripsina, colangite).
• Sono infetti dal virus dell'epatite B (HBV) o dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Avere una storia di neoplasia diagnosticata o trattata entro 5 anni; i soggetti in valutazione per malignità non sono eleggibili.
• Hanno un uso cronico di agenti immunosoppressori somministrati per via sistemica (ad es. Equivalente di prednisone> 10 mg / die).
• Avere un abuso di droghe o alcol clinicamente rilevante entro 12 mesi dallo screening. Uno screening antidroga positivo deve escludere i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore.
• Avere un consumo eccessivo di alcol, definito come più di 3 drink in un solo giorno e più di 7 drink a settimana per le donne e > di 4 drink in un solo giorno e più di 14 drink a settimana per i maschi.
• Avere una storia di trapianto di organi solidi.
• Avere una storia di malattia clinicamente significativa o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o il rispetto del protocollo secondo l'opinione degli investigatori.
• Avere una storia di disturbo gastrointestinale (o condizione postoperatoria) che può interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Avere una storia di difficoltà con la raccolta del sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia.
• Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito come descritto nel protocollo (Appendice 1 - elenco dei farmaci con interazioni farmacologiche previste dovute all'uso concomitante di ritonavir)
• Avere ipersensibilità nota al medicinale sperimentale dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione.