Effekt og sikkerhet av all-oral kombinasjon av narlaprevir/ritonavir og sofosbuvir hos behandlingsnaive pasienter med kronisk hepatitt C genotype 1

Inklusjonskriterier:

• Er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
• Har bekreftet kronisk HCV-infeksjon som dokumentert av:

positiv anti-HCV antistoff (Ab) test eller positiv HCV RNA eller positiv HCV genotyping test minst 6 måneder før baseline/dag 1 besøk

• Har HCV genotype 1 ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater må utelukke emnet fra studiedeltakelse.
• Minimum HCV-RNA-nivå på ≥ 10 000 IE ved baseline;
• Behandlingsnaive pasienter som skal inkluderes i en 8-ukers kohort må ha HCV-RNA-nivå <1 000 000 IE/L ved baseline;

• Ingen tegn på skrumplever; tilgjengelighet ved baseline av minst ett av følgende testresultater:

  1. Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser fravær av skrumplever
  2. Fibroscan® med et resultat på ≤ 12,5 kilopascal (kPa) innen 6 måneder etter baseline/Dag1
  3. FibroTest®-score på ≤ 0,48 OG Aspartataminotransferase (AST)-til-blodplate-ratioindeks (APRI) på ≤ 1 utført under screening

I fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, var en leverbiopsi nødvendig. Leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd med Fibroscan® eller FibroTest®

• Ta et screening-elektrokardiogram (EKG) uten klinisk signifikante abnormiteter (P-bølge < 0,1 s; PQ-intervall 0,12-0,2 s; QRS-kompleks 0,06-0,1 s; QT-intervall 0,35-0,49 s ).

• Må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

  1. alaninaminotransferase (ALT) ≤ 10 x øvre normalgrense (ULN)
  2. AST ≤ 10 x ULN
  3. Hemoglobin ≥ 12 g/dL for menn, ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner
  4. Blodplater ≥ 50 000 celler/mm^3 (for pasienter i 8-ukers studiebehandlingsgruppe - ≥ 150 000 celler/mm3)
  5. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulant-regime som påvirker INR
  6. Albumin ≥ 3 g/dL;
  7. Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  8. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤10 %;
  9. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen.
• Har ikke blitt behandlet med noe undersøkelsesmiddel eller utstyr innen 30 dager etter screeningbesøket.

• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

  1. Ikke gravid eller ammende;
  2. Av ikke-fertil potensial (dvs. kvinner som har hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet, eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale kvinner >50 år med opphør [i ≥ 12 måneder] med tidligere menstruasjon), eller

  3. Av fertilitet (dvs. kvinner som ikke hadde hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet eller medisinsk dokumentert eggstokksvikt). Kvinner ≤ 50 år med amenoré anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/dag 1-besøk før påmelding. De må også godta ett av følgende fra screeningen til 6 måneder etter siste dose av undersøkelsesmedisinene:

     • Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.
     • Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder listet opp nedenfor, i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom på riktig måte fra datoen for screening til 6 måneder etter siste dose av undersøkelsesmedisinene. Kvinner i fertil alder må ikke stole på hormonholdige prevensjonsmidler som en form for prevensjon under studien. Kvinnelige forsøkspersoner som bruker et hormonholdig prevensjonsmiddel før screening, må stoppe bruken av prevensjonsregimet fra screeningsdatoen til 6 måneder etter siste dose med undersøkelsesmedisiner.
     • intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 %;
     • kvinnelig barrieremetode: cervical cap eller diafragma med sæddrepende middel
     • tubal sterilisering
     • vasektomi hos mannlig partner

• Alle mannlige studiedeltakere må samtykke i å konsekvent og korrekt bruke kondom, mens deres kvinnelige partner godtar å bruke enten 1 av de ikke-hormonelle prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor eller et hormonholdig prevensjonsmiddel som er oppført nedenfor, fra screeningsdatoen til 6 måneder etter deres siste dose med undersøkelsesmedisiner:

  • implantater av levonorgestrel
  • injiserbart progesteron
  • orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron)
  • prevensjonsvaginal ring
  • transdermalt prevensjonsplaster
• Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 6 måneder etter siste dose med undersøkelsesmedisiner.
• Har generelt god helse som bestemt av etterforskeren.
• Er i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrasjon av studiemedikamenter og er i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

• Hadde tidligere eksponering for interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andre godkjente eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler (DAA) rettet mot HCV.
• Hadde tidligere eksponering for amiodaron innen 24 måneder før screeningen
• Er gravid eller ammende kvinne eller mann med gravid kvinnelig partner.
• Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilsons sykdom, α1-antitrypsin-mangel, kolangitt).
• Er infisert med hepatitt B-virus (HBV) eller humant immunsviktvirus (HIV).
• Har en historie med malignitet diagnostisert eller behandlet innen 5 år; emner under evaluering for malignitet er ikke kvalifisert.
• Har kronisk bruk av systemisk administrerte immunsuppressive midler (f.eks. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).
• Har klinisk relevant rus- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder etter screening. En positiv medikamentscreening må ekskludere forsøkspersoner med mindre det kan forklares av en foreskrevet medisin; diagnosen og resepten må godkjennes av utrederen.
• Har overdrevent alkoholforbruk, definert som mer enn 3 drinker på en enkelt dag og mer enn 7 drinker per uke for kvinner, og > enn 4 drinker på en enkelt dag og mer enn 14 drinker per uke for menn.
• Har en historie med solid organtransplantasjon.
• Har en historie med klinisk signifikant sykdom eller andre alvorlige medisinske lidelser som kan forstyrre forsøkspersonens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen etter etterforskernes mening.
• Har en historie med en gastrointestinal lidelse (eller postoperativ tilstand) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.
• Har tidligere hatt problemer med blodinnsamling og/eller dårlig venøs tilgang for flebotomiformål.
• Bruk av forbudte samtidige medikamenter som beskrevet i protokollen (vedlegg 1 - liste over legemidler med forventede legemiddelinteraksjoner på grunn av samtidig bruk av ritonavir)
• Har kjent overfølsomhet overfor studiepreparatet, metabolittene eller hjelpestoffene i formuleringen.