Skuteczność i bezpieczeństwo doustnego połączenia narlaprewiru/rytonawiru i sofosbuwiru u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C genotyp 1

Kryteria przyjęcia:

• Są chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Potwierdzone przewlekłe zakażenie HCV udokumentowane przez:

dodatni wynik testu na przeciwciała anty-HCV (Ab) lub dodatni wynik testu HCV RNA lub dodatni wynik testu genotypowania HCV co najmniej 6 miesięcy przed wizytą wyjściową/dnia 1

• Posiadać genotyp 1 HCV podczas badania przesiewowego zgodnie z ustaleniami Laboratorium Centralnego. Wszelkie nieostateczne wyniki muszą wykluczać uczestnika z udziału w badaniu.
• Minimalny poziom HCV-RNA ≥ 10 000 IU na początku badania;
• Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni, aby zostać włączeni do kohorty 8-tygodniowej, muszą mieć wyjściowy poziom HCV-RNA <1 000 000 IU/l;

• Brak oznak marskości; dostępność w punkcie wyjściowym co najmniej jednego z następujących testów z negatywnymi wynikami:

  1. Biopsja wątroby w ciągu 2 lat od badania przesiewowego wykazująca brak marskości wątroby
  2. Fibroscan® z wynikiem ≤ 12,5 kilopaskala (kPa) w ciągu 6 miesięcy od wartości początkowej/Dzień 1
  3. Wynik FibroTest® ≤ 0,48 ORAZ wskaźnik stosunku aminotransferazy asparaginianowej (AST) do płytek krwi (APRI) ≤ 1 w badaniu przesiewowym

W przypadku braku ostatecznego rozpoznania obecności lub braku marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów, wymagana była biopsja wątroby. Wyniki biopsji wątroby zastępują wyniki uzyskane za pomocą Fibroscan® lub FibroTest®

• Mieć przesiewowy elektrokardiogram (EKG) bez klinicznie istotnych nieprawidłowości (załamek P < 0,1 s; odstęp PQ 0,12-0,2 s; zespół QRS 0,06-0,1 s; odstęp QT 0,35-0,49 s ).

• Musi mieć następujące parametry laboratoryjne podczas badań przesiewowych:

  1. aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 10 x górna granica normy (GGN)
  2. AspAT ≤ 10 x GGN
  3. Hemoglobina ≥ 12 g/dl dla mężczyzn, ≥ 11 g/dl dla kobiet
  4. Płytki krwi ≥ 50 000 komórek/mm^3 (dla pacjentów w grupie badanej przez 8 tygodni - ≥ 150 000 komórek/mm3)
  5. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent ma rozpoznaną hemofilię lub jest stabilny w schemacie leczenia przeciwzakrzepowego wpływającym na INR
  6. Albumina ≥ 3 g/dl;
  7. bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN;
  8. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤10%;
  9. Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
• Nie były leczone żadnym eksperymentalnym lekiem ani urządzeniem w ciągu 30 dni od wizyty przesiewowej.

• Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że:

  1. Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią;
  2. nie mogące zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, usunięto oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są kobietami w wieku >50 lat po menopauzie, u których miesiączki ustały [przez ≥ 12 miesięcy]), lub

  3. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę (tj. Kobiety, które nie miały histerektomii, usuniętych obu jajników lub udokumentowanej medycznie niewydolności jajników). Kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki uważa się za zdolne do zajścia w ciążę. Kobiety te muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej/w dniu 1 przed włączeniem do badania. Muszą również wyrazić zgodę na jedno z poniższych badań przesiewowych do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku:

     • Całkowita abstynencja od współżycia. Okresowa abstynencja od współżycia (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) jest niedozwolona.
     • Konsekwentne i prawidłowe stosowanie 1 z poniższych metod kontroli urodzeń oprócz partnera płci męskiej, który prawidłowo używa prezerwatywy od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków. Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno podczas badania polegać na środkach antykoncepcyjnych zawierających hormony jako formie kontroli urodzeń. Kobiety stosujące środki antykoncepcyjne zawierające hormony przed badaniem przesiewowym muszą zaprzestać stosowania schematu antykoncepcji od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
     • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) o wskaźniku awaryjności < 1%;
     • metoda barierowa dla kobiet: kapturek naszyjkowy lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym
     • sterylizacja jajowodów
     • wazektomia u partnera

• Wszyscy mężczyźni biorący udział w badaniu muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatywy, podczas gdy ich partnerka zgadza się na stosowanie jednej z niehormonalnych metod antykoncepcji wymienionych powyżej lub środka antykoncepcyjnego zawierającego hormony wymienionego poniżej, od daty badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatnią dawkę badanych leków:

  • implanty lewonorgestrelu
  • progesteron do wstrzykiwań
  • doustne środki antykoncepcyjne (złożone lub zawierające tylko progesteron)
  • antykoncepcyjny pierścień dopochwowy
  • transdermalny plaster antykoncepcyjny
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
• Są ogólnie w dobrym stanie zdrowia, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Są w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania przy podawaniu badanego leku i są w stanie ukończyć harmonogram badań.

Kryteria wyłączenia:

• Miały wcześniejszą ekspozycję na interferon (IFN), rybawirynę (RBV) lub inne zatwierdzone lub eksperymentalne leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu (DAA) ukierunkowane na HCV.
• Miał wcześniejszą ekspozycję na amiodaron w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Są ciężarnymi lub karmiącymi kobietami lub mężczyznami z ciężarną partnerką.
• Przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż HCV (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór α1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych).
• Są zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
• Mieć zdiagnozowaną lub leczoną chorobę nowotworową w ciągu 5 lat; osoby poddawane ocenie pod kątem nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.
• Przewlekle stosować leki immunosupresyjne podawane ogólnoustrojowo (np. ekwiwalent prednizonu > 10 mg/dobę).
• Mieć klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pozytywny wynik przesiewowy na obecność narkotyków musi wykluczać pacjentów, chyba że można to wytłumaczyć przepisanym lekiem; diagnoza i recepta muszą zostać zatwierdzone przez badacza.
• Nadmierne spożycie alkoholu, definiowane jako więcej niż 3 drinki jednego dnia i więcej niż 7 drinków tygodniowo dla kobiet oraz > niż 4 drinki jednego dnia i więcej niż 14 drinków tygodniowo dla mężczyzn.
• Mieć historię przeszczepów narządów litych.
• Mieć historię klinicznie istotnej choroby lub jakiegokolwiek innego poważnego zaburzenia medycznego, które może zakłócać leczenie, ocenę lub zgodność z protokołem na podstawie opinii badacza.
• Mają historię zaburzeń żołądkowo-jelitowych (lub stan pooperacyjny), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Mają historię trudności z pobieraniem krwi i / lub słabym dostępem żylnym w celu upuszczania krwi.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących zgodnie z opisem w protokole (Załącznik 1 – lista leków, których spodziewane interakcje lekowe mogą wynikać z jednoczesnego stosowania rytonawiru)
• Znana nadwrażliwość na badany produkt leczniczy, metabolity lub substancje pomocnicze preparatu.