Durvalumab(MEDI4736) Après chimioradiothérapie(DART) pour NSCLC-a Translational and Biomarker Study (DART)

Critère d'intégration:

1. CBNPC localement avancé, non résécable, de stade III (y compris TEP-TDM et IRM-cerveau dans le bilan diagnostique).
2. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
3. Biopsie diagnostique avec PD-L1 < 1 % chez 50 patients PD-L1 ≥ 1 % chez 50 patients
4. Biopsie au trocart ou excisionnelle adéquate pour l'évaluation de la tumeur
5. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
8. Poids corporel > 30 kg

9. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   - Hémoglobine ≥9,0 g/dL

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 x (> 1500 par mm3)
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>75 000 par mm3)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   - Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   - Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

10. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale.
11. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Une femme est considérée comme WOCBP, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, sauf si elle est définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale.
12. WOCBP devrait utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse
13. les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) / le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies
14. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Cancer du poumon non à petites cellules adapté à la chirurgie curative
2. Maladie cardiaque, pulmonaire ou autre maladie grave qui limiterait l'activité ou la survie
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle au cours des 2 dernières semaines.
4. Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental (IP), thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, une hormonothérapie substitutive) est acceptable.
5. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
6. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

7. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

   • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
   • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
   • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul

je. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limitent la conformité aux exigences de l'étude, augmentent considérablement le risque de subir des EI ou compromettent la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit j. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

• Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
• Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie

• Carcinome in situ traité adéquatement sans signe de maladie k. Antécédents d'immunodéficience primaire active ou de condition médicale nécessitant des doses élevées (> 30 mg de prednisolone par jour) de stéroïdes systémiques ou d'autres formes de thérapie immunosuppressive l. Infection active, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) et l'hépatite C. Patients ayant un antécédent ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

  M. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
• Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

  n.m. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un moyen de contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.

  o. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

  p. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

  Q. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

  r. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.

  s. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.