Durvalumab(MEDI4736) Na chemoRadiotherapie(DART) voor NSCLC-een translationeel en biomarkeronderzoek (DART)

Inclusiecriteria:

1. Lokaal gevorderde, inoperabele, stadium III NSCLC (inclusief PET-CT en MRI-hersenen in de diagnostiek).
2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming (Europese Unie [EU] richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
3. Diagnostische biopsie met PD-L1 <1% bij 50 patiënten PD-L1 ≥1% bij 50 patiënten
4. Adequate kern- of excisiebiopsie voor tumorbeoordeling
5. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
7. Levensverwachting van minimaal 12 weken
8. Lichaamsgewicht >30 kg

9. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   - Hemoglobine ≥9,0 g/dl

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   reuen:

   - Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   - Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Een vrouw wordt beschouwd als WOCBP, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent onvruchtbaar. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.
12. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen
13. mannen die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende een periode van 90 dagen (duur van spermaturnover) / de tijd die het onderzoeksgeneesmiddel nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan
14. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-kleincellige longkankerziekte geschikt voor curatieve chirurgie
2. Aanzienlijke hart-, long- of andere medische ziekte die activiteit of overleving zou beperken
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie gedurende de laatste 2 weken.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, Investigational Product (IP), biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

7. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Patiënten met vitiligo of alopecia
   • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stableon-hormoonvervanging
   • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet

i. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen j. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

• Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
• Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte

• Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte k. Voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie of medische aandoening die hoge doses (> 30 mg prednisolon per dag) van systemische steroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie vereist. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) en hepatitis C. Patiënten met een verleden of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

  M. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

• Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
• Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)

• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

  N. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.

  O. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

  P. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

  Q. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

  R. Patiënten met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

  S. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.