Durvalumab (MEDI4736) nach chemoRadiotherapie (DART) für NSCLC-a Translational and Biomarker Study (DART)

Einschlusskriterien:

1. Lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares NSCLC im Stadium III (einschließlich PET-CT und MRT-Gehirn in der diagnostischen Abklärung).
2. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt wurden.
3. Diagnostische Biopsie mit PD-L1 < 1 % bei 50 Patienten PD-L1 ≥ 1 % bei 50 Patienten
4. Angemessene Kern- oder Exzisionsbiopsie zur Tumorbeurteilung
5. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
8. Körpergewicht > 30 kg

9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   - Hämoglobin ≥9,0 g/dl

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (>75.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männchen:

   - Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   - Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Eine Frau gilt als WOCBP, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.
12. WOCBP sollte eine geeignete Methode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
13. Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für einen Zeitraum von 90 Tagen (Dauer des Spermienumsatzes) / die Zeit, die erforderlich ist, damit das Prüfpräparat fünf Halbwertszeiten durchläuft, zu befolgen
14. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der für eine kurative Operation geeignet ist
2. Signifikante Herz-, Lungen- oder andere medizinische Erkrankungen, die die Aktivität oder das Überleben einschränken würden
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie während der letzten 2 Wochen.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
6. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

7. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) Stableon-Hormonersatz
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden

ich. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben j. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

• Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
• Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

• Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung k. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche oder eines medizinischen Zustands, der hohe Dosen (> 30 mg Prednisolon täglich) von systemischen Steroiden oder andere Formen der immunsuppressiven Therapie erfordert l. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) und Hepatitis C. Patienten mit einer Vergangenheit oder abgeheilte HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

  M. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

• Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
• Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
• Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.

  N. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

  Ö. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.

  P. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.

  Q. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.

  R. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.

  S. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.