Durvalumab (MEDI4736) después de la quimioradioterapia (DART) para el estudio traslacional y de biomarcadores de NSCLC-a (DART)

Criterios de inclusión:

1. NSCLC en estadio III localmente avanzado, no resecable (que incluye PET-CT y MRI-cerebro en el estudio diagnóstico).
2. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
3. Biopsia diagnóstica con PD-L1 <1% en 50 pacientes PD-L1 ≥1% en 50 pacientes
4. Biopsia central o escisional adecuada para la evaluación del tumor
5. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Peso corporal >30 kg

9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   - Hemoglobina ≥9,0 g/dL

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres:

   - CL creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   - CL creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
11. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Se considera que una mujer es WOCBP, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral.
12. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo
13. los hombres sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración de la renovación del esperma) / el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias
14. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad de cáncer de pulmón de células no pequeñas apta para cirugía curativa
2. Enfermedad cardíaca, pulmonar u otra enfermedad médica importante que limitaría la actividad o la supervivencia
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista durante las últimas 2 semanas.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (PI), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
6. Historia del trasplante alogénico de órganos.

7. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Pacientes con vitíligo o alopecia
   • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta

i. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito j. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad

• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad k. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa o condición médica que requiera dosis altas (>30 mg de prednisolona al día) de esteroides sistémicos u otras formas de terapia inmunosupresora l. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) y hepatitis C. Pacientes con antecedentes o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

  metro. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

• Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

  norte. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.

  o Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.

  pag. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab, independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

  q. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

  R. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del Estudio.

  s. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.