Durvalumab(MEDI4736) Dopo chemioradioterapia(DART) per NSCLC-uno studio traslazionale e sui biomarcatori (DART)

Criterio di inclusione:

1. NSCLC localmente avanzato, non resecabile, stadio III (compresi PET-TC e MRI-cervello nel work-up diagnostico).
2. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Biopsia diagnostica con PD-L1 <1% in 50 pazienti PD-L1 ≥1% in 50 pazienti
4. Adeguata biopsia core o escissionale per la valutazione del tumore
5. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. Peso corporeo >30 kg

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   - Emoglobina ≥9,0 g/dL

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   - Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   - Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Una donna è considerata WOCBP, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale.
12. Il WOCBP dovrebbe utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza
13. i maschi che sono sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per un periodo di 90 giorni (durata del turnover dello sperma) / il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite
14. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule adatto alla chirurgia curativa
2. Significativa malattia cardiaca, polmonare o di altro tipo che limiterebbe l'attività o la sopravvivenza
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico nelle ultime 2 settimane.
4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
5. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
6. Storia del trapianto di organi allogenici.

7. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   • Pazienti con vitiligine o alopecia
   • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) sostituzione ormonale stabile
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

io. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto j. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

• Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
• Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia

• Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia k. Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva o condizione medica che richieda alte dosi (>30 mg di prednisolone al giorno) di steroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva l. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) ed epatite C. Pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

  M. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

• Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
• Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

  N. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.

  o. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

  P. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.

  Q. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

  R. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello Studio.

  S. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.