Durvalumab (MEDI4736) po chemoradioterapii (DART) pro NSCLC-a translační a biomarkerová studie (DART)

Kritéria pro zařazení:

1. Lokálně pokročilý neresekabilní NSCLC III. stadia (včetně PET-CT a MRI mozku v diagnostickém vyšetření).
2. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
3. Diagnostická biopsie s PD-L1 <1 % u 50 pacientů PD-L1 ≥1 % u 50 pacientů
4. Adekvátní biopsie jádra nebo excizní biopsie pro posouzení nádoru
5. Věk > 18 let v době vstupu do studia
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
8. Tělesná hmotnost >30 kg

9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   - Hemoglobin ≥9,0 g/dl

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   - CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   - CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 - věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny.
11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Žena je považována za WOCBP, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.
12. WOCBP by měla používat vhodnou metodu, aby se zabránilo otěhotnění
13. muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu 90 dnů (trvání obratu spermií) / doby potřebné k tomu, aby zkoumaný lék prošel pěti poločasy rozpadu
14. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Nemalobuněčný karcinom plic vhodný pro kurativní chirurgii
2. Významné srdeční, plicní nebo jiné zdravotní onemocnění, které by omezovalo aktivitu nebo přežití
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie během posledních 2 týdnů.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, Investigational Product (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
6. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

i. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas j. Anamnéza jiné primární malignity kromě

• Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
• Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění

• Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění k. Anamnéza aktivní primární imunodeficience nebo zdravotního stavu vyžadujícího vysoké dávky (>30 mg prednisolonu denně) systémových steroidů nebo jiných forem imunosupresivní léčby l. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) a ​​hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

  m Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

• Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
• Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

  n. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.

  Ó. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

  p. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

  q. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

  r. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.

  s. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.