Дурвалумаб (MEDI4736) после химиорадиотерапии (DART) для НМРЛ - трансляционное исследование и исследование биомаркеров (DART)

Критерии включения:

1. Местно-распространенный нерезектабельный НМРЛ III стадии (включая ПЭТ-КТ и МРТ головного мозга в диагностическом исследовании).
2. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
3. Диагностическая биопсия с PD-L1 <1% у 50 пациентов PD-L1 ≥1% у 50 пациентов
4. Адекватная пункционная или эксцизионная биопсия для оценки опухоли
5. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
8. Масса тела >30 кг

9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   - Гемоглобин ≥9,0 г/дл

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 x (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   - CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   - CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины.
11. У женщин детородного возраста (WOCBP) должна быть отрицательная беременность по моче или сыворотке в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Женщина считается WOCBP, то есть фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.
12. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности
13. мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение 90 дней (продолжительность оборота спермы)/время, необходимое для того, чтобы исследуемый препарат прошел пять периодов полувыведения
14. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Заболевание немелкоклеточным раком легкого, подходящее для лечебной хирургии
2. Серьезное сердечное, легочное или другое заболевание, которое ограничивает активность или выживаемость.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения за интервенционным исследованием в течение последних 2 недель.
4. Любая одновременная химиотерапия, исследовательский продукт (IP), биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
5. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
6. История аллогенной трансплантации органов.

7. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   • Пациенты с витилиго или алопецией
   • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильно получают заместительную гормональную терапию.
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

я. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие; j. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

• Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
• Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания

• Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания k. История активного первичного иммунодефицита или заболевания, требующего высоких доз (> 30 мг преднизолона в день) системных стероидов или других форм иммуносупрессивной терапии l. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) и гепатит С. Пациенты с или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

  м. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

• Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
• Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
• Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

  н. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.

  о. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

  п. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

  кв. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

  р. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.

  с. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.