Durvalumab(MEDI4736) Efter kemoradioterapi(DART) för NSCLC-en translationell och biomarkörstudie (DART)

Inklusionskriterier:

1. Lokalt avancerad, icke-opererbar, stadium III NSCLC (inklusive PET-CT och MRI-hjärna i den diagnostiska upparbetningen).
2. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
3. Diagnostisk biopsi med PD-L1 <1 % hos 50 patienter PD-L1 ≥1 % hos 50 patienter
4. Adekvat kärna eller excisionsbiopsi för tumörbedömning
5. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
7. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
8. Kroppsvikt >30 kg

9. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   - Hemoglobin ≥9,0 g/dL

   • Absolut neutrofilantal (ANC) 1,5 x (> 1500 per mm3)
   • Trombocytantal ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN).
   • ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatinin CL >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

   Män:

   - Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   - Kreatinin CL (mL/min) = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak.
11. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 7 dagar innan de får den första dosen av studiemedicin. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. En kvinna anses vara WOCBP, det vill säga fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.
12. WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet
13. män som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under en period av 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) / den tid som krävs för att prövningsläkemedlet ska genomgå fem halveringstider
14. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Icke-småcellig lungcancersjukdom lämplig för botande kirurgi
2. Betydande hjärt-, lung- eller annan medicinsk sjukdom som skulle begränsa aktivitet eller överlevnad
3. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie under de senaste 2 veckorna.
4. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsprodukt (IP), biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.
5. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
6. Historik om allogen organtransplantation.

7. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

   • Patienter med vitiligo eller alopeci
   • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila hormonersättning
   • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
   • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
   • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet

i. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke j. Historik om en annan primär malignitet förutom

• Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av IP och med låg potentiell risk för återfall
• Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom

• Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom k. Historik med aktiv primär immunbrist eller medicinskt tillstånd som kräver höga doser (>30 mg prednisolon dagligen) av systemiska steroider eller andra former av immunsuppressiv terapi l. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd samt TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat) och hepatit C. Patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

  m. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

• Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
• Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
• Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

• Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

  n. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.

  o. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

  sid. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.

  q. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.

  r. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.

  s. Patienter med irreveribel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab kan endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.