Durwalumab (MEDI4736) po chemio-radioterapii (DART) w badaniu dotyczącym translacji i biomarkerów NSCLC (DART)

Kryteria przyjęcia:

1. Miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NSCLC stopnia III (w tym PET-CT i MRI-mózg w diagnostyce).
2. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
3. Biopsja diagnostyczna z PD-L1 <1% u 50 pacjentów PD-L1 ≥1% u 50 pacjentów
4. Odpowiednia biopsja gruboigłowa lub wycinająca do oceny guza
5. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
8. Masa ciała >30 kg

9. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   - Hemoglobina ≥9,0 g/dl

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   - CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   - CL kreatyniny (ml/min) = Masa ciała (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobieta jest uważana za WOCBP, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników.
12. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży
13. mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres 90 dni (czas obrotu plemników) / czas wymagany do przejścia badanego leku przez pięć okresów półtrwania
14. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba niedrobnokomórkowego raka płuca nadająca się do leczenia chirurgicznego
2. Poważna choroba serca, płuc lub inna choroba, która ogranicza aktywność lub przeżycie
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego w ciągu ostatnich 2 tygodni.
4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badawczy (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
5. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
6. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

7. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna hormonalna substytucja
   • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

I. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby j. ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
• Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby

• Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby k. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności lub stan chorobowy wymagający dużych dawek (>30 mg prednizolonu na dobę) ogólnoustrojowych steroidów lub innych form leczenia immunosupresyjnego l. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (stwierdzony dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) i wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym lub ustalona infekcja HBV (zdefiniowana jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

  M. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
• Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)

• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

  N. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.

  o. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

  P. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.

  Q. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

  R. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

  S. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.