Association du surufatinib à l'immunothérapie et à la chimiothérapie pour le traitement de deuxième intention du cancer colorectal avancé

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans.
3. Cancer colorectal localement avancé ou métastatique avancé non résécable confirmé pathologiquement.
4. Utilisation en 1ère intention de l'oxaliplatine en association au fluorouracile associé ou non à des ciblages macromoléculaires (Cetuximab ou Bevacizumab) ;
5. Au moins 1 lésion qui n'a pas été irradiée auparavant, qui n'a pas été choisie pour une biopsie pendant la période de dépistage de l'étude, et qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), selon ce qui convient pour des mesures répétées avec précision. S'il n'existe qu'une seule lésion mesurable, il est acceptable de l'utiliser (comme lésion cible) tant qu'elle n'a pas été irradiée auparavant et que des analyses d'évaluation de la tumeur de base sont effectuées au moins 14 jours après la biopsie de dépistage.
6. Le patient avait précédemment échoué à une chimiothérapie systémique standard de première ligne, Un traitement adjuvant et néo-adjuvant antérieur est autorisé (chimiothérapie, radiothérapie, agents expérimentaux) si 6 mois ou plus se sont écoulés depuis la fin du traitement (le traitement standard précédent n'incluait pas d'inhibiteurs à petites molécules d'anti-angiogenèse et d'immunothérapie pour PD-1 et PD-L1).
7. Un statut de performance OMS égal à 0-1 et une espérance de vie minimale de 12 semaines.

8. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Numération plaquettaire ≥100×109 / L
   3. Hémoglobine≥9 g/dL
   4. Albumine≥3g/dL
   5. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
   6. Bilirubine totale (TBL) ≤ 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques.
   7. Créatinine ≤ 1,5 × LSN en même temps que la clairance de la créatinine ≤ 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est ≤ 1,5 × LSN.

9. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates tout au long de l'étude ; ne doit pas allaiter au moment du dépistage, pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de l'étude ; et doit avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elle est en âge de procréer ou doit avoir des preuves de non-procréation en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage :

   1. Postménopause définie comme un âge supérieur à 50 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   2. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus, après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, et avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour le laboratoire .Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs).
   3. Pour être inclus dans l'étude, le patient doit fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Traitement antérieur par le surufatinib et d'autres thérapies médicamenteuses ciblées anti-angiogéniques à petites molécules ;.
   2. Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   3. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des patients recevant un rayonnement sur > 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude.
   4. Traitement de première ligne avec l'irinotécan.
   5. Expérience antérieure avec une autre thérapie par anticorps anti-PD-1 ou une autre immunothérapie PD-L1 ;
2. Patients atteints d'autres tumeurs malignes, à l'exception du carcinome basocellulaire et du carcinome in situ.
3. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et du grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
4. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
5. Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée ou des diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai OU qui compromettrait le respect du protocole, comme une infection active. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
6. Nausées, vomissements ou maladies gastro-intestinales chroniques réfractaires, incapacité à avaler le médicament à l'étude ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du surufatinib.

7. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), à l'aide de l'appareil ECG de la clinique de dépistage et de la formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT (QTcF).
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms).
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout facteur concomitant médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %.
8. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
9. Les femmes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse urinaire ou sérique positif lors de la visite de dépistage.
10. Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif du surufatinib ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au surufatinib.
11. Patients allergiques au paclitaxel ou à d'autres médicaments préparés avec de l'huile de ricin polyoxyéthylée, du carboplatine ou d'autres composés contenant du platine. Patients présentant des contre-indications à la chimiothérapie.
12. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
13. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude.