Surufatinib si combina con immunoterapia e chemioterapia per il trattamento di seconda linea nel carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Maschio o femmina, età 18-75 anni.
3. Carcinoma colorettale localmente avanzato o metastatico avanzato non resecabile confermato patologicamente.
4. Uso di prima linea di oxaliplatino in combinazione con fluorouracile, in associazione o meno con agenti mirati macromolecolari (Cetuximab o Bevacizumab);
5. Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata, che non è stata scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio e che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI), a seconda di quale sia adatta per misurazioni ripetute con precisione. Se esiste una sola lesione misurabile, è accettabile da utilizzare (come lesione target) purché non sia stata precedentemente irradiata e le scansioni di valutazione del tumore al basale siano eseguite almeno 14 giorni dopo l'esecuzione della biopsia di screening.
6. Il paziente aveva precedentemente fallito la chemioterapia sistemica standard di prima linea, È consentita una precedente terapia adiuvante e neo-adiuvante (chemioterapia, radioterapia, agenti sperimentali) se sono trascorsi 6 mesi o più dal completamento della terapia (Il trattamento standard precedente non includeva inibitori di piccole molecole di anti-angiogenesi e immunoterapia per PD-1 e PD-L1).
7. Un performance status OMS pari a 0-1 e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane.

8. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Conta piastrinica ≥100×109/L
   3. Emoglobina≥9 g/dL
   4. Albumina≥3g/dL
   5. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
   6. Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
   7. Creatinina ≤ 1,5 × ULN in concomitanza con clearance della creatinina ≤ 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è ≤1,5 ​​× ULN.

9. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio; non deve allattare al momento dello screening, durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio; e deve avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertile o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo Screening:

   1. Postmenopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   2. Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio .Documentazione della sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera (cioè i preservativi).
   3. Per l'inclusione nello studio, il paziente deve fornire un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Precedente trattamento con Surufatinib e altra terapia farmacologica mirata antiangiogenica di piccole molecole;.
   2. Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
   3. Radioterapia con un campo limitato di radiazioni per la palliazione entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni > 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco in studio.
   4. Trattamento di prima linea con irinotecan.
   5. Esperienza precedente con altra terapia anticorpale anti-PD-1 o altra immunoterapia PD-L1;
2. Pazienti con altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare e del carcinoma in situ..
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
4. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
5. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio OPPURE che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo come l'infezione attiva. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
6. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di Surufatinib.

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 ms ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF).
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 ms).
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40%.
8. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
9. Donne che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero o urina positivo alla Visita di Screening.
10. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di Surufatinib o a farmaci con struttura chimica o classe simile a Surufatinib.
11. Pazienti allergici al paclitaxel o ad altri farmaci preparati con olio di ricino poliossietilico, carboplatino o altri composti contenenti platino. Pazienti con controindicazioni alla chemioterapia.
12. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
13. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.