Surufatinib kombiniert mit Immuntherapie und Chemotherapie zur Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Männlich oder weiblich, Alter 18–75 Jahre.
3. Pathologisch bestätigter inoperabler, lokal fortgeschrittener oder fortgeschrittener metastasierter Darmkrebs.
4. Erstlinienanwendung von Oxaliplatin in Kombination mit Fluorouracil, unabhängig davon, ob es mit makromolekularen zielgerichteten Wirkstoffen (Cetuximab oder Bevacizumab) kombiniert wird oder nicht;
5. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, die während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse haben müssen). ≥ 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), je nachdem, was für genau wiederholte Messungen geeignet ist. Wenn nur eine messbare Läsion vorhanden ist, kann diese (als Zielläsion) verwendet werden, solange sie nicht zuvor bestrahlt wurde und mindestens 14 Tage nach der Screening-Biopsie Scans zur Tumorbeurteilung durchgeführt werden.
6. Der Patient hatte zuvor eine standardmäßige systemische Erstlinien-Chemotherapie nicht bestanden. Eine vorherige adjuvante und neoadjuvante Therapie ist zulässig (Chemotherapie, Strahlentherapie, Prüfpräparate), wenn seit Abschluss der Therapie 6 Monate oder mehr vergangen sind (die vorherige Standardbehandlung umfasste keine niedermolekularen Inhibitoren). der Anti-Angiogenese und Immuntherapie für PD-1 und PD-L1).
7. Ein WHO-Leistungsstatus von 0-1 und eine Mindestlebenserwartung von 12 Wochen.

8. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Thrombozytenzahl ≥100×109 / L
   3. Hämoglobin≥9 g/dl
   4. Albumin ≥ 3 g/dl
   5. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorliegen.
   6. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 3 × ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
   7. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert ≤ 1,5 × ULN beträgt.

9. Frauen sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden; sollten zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und bis 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen; und muss vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, oder es müssen Beweise für das nicht gebärfähige Potenzial vorliegen, indem eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

   1. Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   2. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind und die Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) laut Labor im postmenopausalen Bereich liegen .Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur. Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriere-Verhütungsmittel (z. B. Kondome) anzuwenden.
   3. Für die Aufnahme in die Studie muss der Patient eine schriftliche Einverständniserklärung vorlegen.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Vorherige Behandlung mit Surufatinib und anderen niedermolekularen antiangiogenen gezielten Arzneimitteltherapien;
   2. Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   3. Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem weiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Studienmedikament.
   4. Erstbehandlung mit Irinotecan.
   5. Vorerfahrung mit anderen Anti-PD-1-Antikörpertherapien oder anderen PD-L1-Immuntherapien;
2. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen, außer Basalzellkarzinom und Carcinoma in situ.
3. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung über den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 liegen, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, einer Neuropathie im Zusammenhang mit einer vorherigen Platintherapie.
4. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
5. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen ODER die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, wie z. B. eine aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
6. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, oder vorherige erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Surufatinib ausschließen würde.

7. Eines der folgenden Herzkriterien:

   1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und der Formel von Fridericia zur QT-Intervallkorrektur (QTcF).
   2. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder einer damit einhergehenden Erkrankung Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
8. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
9. Frauen, die stillen oder beim Screening-Besuch einen positiven Schwangerschaftstest im Urin oder Serum haben.
10. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von Surufatinib oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Surufatinib.
11. Patienten, die allergisch gegen Paclitaxel oder andere Arzneimittel sind, die mit Polyoxyethyl-Rizinusöl, Carboplatin oder anderen platinhaltigen Verbindungen hergestellt werden. Patienten mit Kontraindikationen für eine Chemotherapie.
12. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
13. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertungen beeinträchtigen würde.