Surufatinib kombineres med immunterapi og kjemoterapi for annenlinjebehandling ved avansert tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Levering av skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Mann eller kvinne, alder 18-75 år.
3. Patologisk bekreftet ikke-opererbar lokalt avansert eller avansert metastatisk kolorektal kreft.
4. Førstelinjebruk av oksaliplatin i kombinasjon med fluorouracil, enten kombinert med makromolekylære målrettede midler (Cetuximab eller Bevacizumab);
5. Minst 1 lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet, som ikke er valgt for biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, og som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI), avhengig av hva som passer for nøyaktig gjentatte målinger. Hvis bare én målbar lesjon eksisterer, er den akseptabel å brukes (som en mållesjon) så lenge den ikke tidligere har blitt bestrålt og baseline tumorvurderingsskanninger er utført minst 14 dager etter at screeningbiopsien er utført.
6. Pasienten hadde tidligere mislykket standard førstelinje systemisk kjemoterapi. Tidligere adjuvant og neoadjuvant terapi er tillatt (kjemoterapi, strålebehandling, undersøkelsesmidler) hvis det har gått 6 måneder eller mer siden avsluttet terapi (Tidligere standardbehandling inkluderte ikke småmolekylære hemmere av anti-angiogenese og immunterapi for PD-1 og PD-L1).
7. En WHO-prestasjonsstatus lik 0-1 og en forventet levealder på minimum 12 uker.

8. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L
   2. Blodplateantall ≥100×109 / L
   3. Hemoglobin≥9 g/dL
   4. Albumin≥3g/dL
   5. Aspartataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 × ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
   6. Totalt bilirubin (TBL) ≤ 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
   7. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance ≤50 mL/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er ≤1,5 ​​× ULN.

9. Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak gjennom hele studien; bør ikke amme på tidspunktet for screening, under studien og før 3 måneder etter fullføring av studien; og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis den er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensial ved å oppfylle 1 av følgende kriterier ved screening:

   1. Postmenopausal definert som alder over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer, etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for laboratoriet .Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer).
   3. For inkludering i studien må pasienten gi et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Tidligere behandling med Surufatinib og andre småmolekylære antiangiogene målrettet medikamentell behandling;.
   2. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   3. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet, med unntak av pasienter som får stråling til > 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studere stoffet.
   4. Førstelinjebehandling med irinotecan.
   5. Tidligere erfaring med annen anti-PD-1 antistoffbehandling eller annen PD-L1 immunterapi;
2. Pasienter med andre maligniteter, unntatt basalcellekarsinom og karsinom in situ.
3. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 ved start av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2, tidligere platinaterapirelatert nevropati.
4. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling.
5. Eventuelle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket ELLER som vil sette overholdelse av protokollen i fare, for eksempel aktiv infeksjon. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
6. Refraktær kvalme, oppkast eller kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge studiemedikamentet, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av Surufatinib.

7. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering (QTcF).
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 ms).
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 %.
8. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
9. Kvinner som ammer eller har positiv urin- eller serumgraviditetstest på screeningbesøket.
10. Anamnese med overfølsomhet overfor aktiv eller inaktiv ingrediens i Surufatinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som Surufatinib.
11. Pasienter som er allergiske mot paklitaksel eller andre legemidler tilberedt med polyoksyetyl ​​ricinusolje, karboplatin eller andre platinaholdige forbindelser. Pasienter med kontraindikasjoner for kjemoterapi.
12. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
13. Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.