Étude pilote sur le tiotropium par rapport aux corticostéroïdes inhalés chez les enfants atteints d'asthme non atopique (TioNAAP) (TioNAAP)

Les variations du phénotype de l'asthme suggèrent la nécessité d'une meilleure adaptation des options de traitement L'asthme est la maladie chronique la plus courante chez les enfants dans le monde. L'asthme est caractérisé par une inflammation chronique des voies respiratoires; les symptômes varient en intensité et en fréquence dans le temps. Le phénotype de l'asthme (caractéristiques observables telles que les symptômes et la fonction pulmonaire) peut se présenter de manière similaire chez les enfants, mais des différences dans les endotypes sous-jacents (mécanismes physiopathologiques et/ou moléculaires, par exemple asthme à cellules T auxiliaires de type 2 (Th2)-bas et Th2-élevé) indiquent que divers processus sont présents et peuvent affecter la réponse au traitement le processus inflammatoire et ainsi contrôler les symptômes (respiration sifflante, essoufflement, toux, réveils nocturnes). Pourtant, actuellement, 22 % à 60 % des enfants asthmatiques continuent de présenter des symptômes ou restent mal contrôlés alors qu'ils sont traités selon les directives établies, qui incluent les CSI. Ainsi, des études supplémentaires sont nécessaires chez les enfants présentant des phénotypes qui répondent mal à la thérapie basée sur les lignes directrices avec les CSI pour identifier une prise en charge optimale.

Étant donné que les phénotypes de l'asthme se présentent de manière similaire (bien que différents selon la gravité), les CSI continuent d'être la première ligne de traitement pour les patients souffrant d'asthme persistant malgré les différences potentielles dans la physiopathologie sous-jacente (endotype Th2-bas et Th2-haut). Dans un essai contrôlé chez des enfants atteints d'asthme persistant léger à modéré, 55 % n'ont pas répondu au traitement en monothérapie par CSI ou montélukast malgré une observance de plus de 90 % par comptage des doses. La réponse au traitement par CSI a été associée à plusieurs marqueurs d'un phénotype allergique, notamment une protéine cationique éosinophile sérique plus élevée (ou taux d'éosinophiles sériques), une élévation des IgE sériques, une positivité des tests cutanés et une élévation de l'oxyde nitrique expiré. En effet, les enfants asthmatiques légers traités par CSI pendant 44 semaines qui ont un test cutané allergénique positif ont 70 % moins de risque d'avoir une exacerbation de l'asthme que les enfants non positifs.

Un mauvais contrôle de l'asthme associé à une réponse inadéquate au traitement est associé à plus de visites chez le fournisseur de soins de santé, de coûts directs et d'absentéisme au travail que ceux dont l'asthme est bien contrôlé. La gestion de l'asthme basée sur les biomarqueurs a été suggérée comme une stratégie émergente pour améliorer le contrôle de l'asthme en faisant correspondre la sélection du traitement aux différences endotypiques sous-jacentes (asthme Th2 bas contre Th2 élevé) dans la physiopathologie. Une population sous-étudiée d'enfants souffrant d'asthme sont ceux qui n'ont pas de phénotype allergique. La réponse au traitement aux CSI est médiocre dans cette population, mais les études se sont limitées à l'analyse de sous-groupes de populations plus importantes de phénotypes mixtes. Par conséquent, les enfants qui n'ont pas de phénotype allergique peuvent ne pas être traités de manière optimale avec la thérapie CSI recommandée par les lignes directrices et nécessitent des études axées sur ce phénotype.

Variabilité dans la définition du phénotype de l'asthme non atopique Le phénotype de l'asthme non atopique a été décrit de manière incomplète et les études publiées rapportent souvent des caractéristiques variables. Les caractéristiques typiques comprennent l'absence de maladies atopiques telles que la rhinite allergique, l'eczéma ou les allergies alimentaires ; avoir des taux sériques normaux d'IgE ; et ayant des niveaux normaux d'éosinophiles sériques. Le facteur le plus commun identifiant l'enfant souffrant d'asthme non atopique est un test cutané (SPT) négatif aux aéroallergènes courants en combinaison avec un asthme diagnostiqué par un médecin.

La réponse aux corticostéroïdes inhalés chez les enfants souffrant d'asthme non atopique est sous-optimale et les options de traitement ne sont pas bien étudiées.

L'endotype de l'asthme non atopique est caractérisé par une inflammation principalement neutrophile des voies respiratoires (asthme Th2 bas), tandis que les enfants atteints d'asthme atopique ont plus fréquemment des éosinophiles élevés dans les voies respiratoires (asthme Th1 haut)27. De nombreuses études ont montré que les enfants atteints de maladie atopique (inflammation des voies respiratoires éosinophiles) ont une réponse bénéfique aux corticostéroïdes inhalés. Cependant, les études portant sur des enfants atteints d'une inflammation des voies respiratoires non atopique bien caractérisée (principalement neutrophiles versus éosinophiles) font défaut. Dans de grandes études visant à évaluer la réponse au traitement des enfants (~300 participants/essai) souffrant d'asthme léger à modéré, 20 % avaient un SPT négatif, mais les résultats de ces études rapportent un taux de réponse pour la population dans son ensemble, omettant ainsi un taux de réponse différentiel selon au statut atopique.

Les enfants qui ne répondent pas à de faibles doses de CSI (les symptômes ne sont pas contrôlés) bénéficient d'un traitement augmenté par un antagoniste des récepteurs des leucotriènes (montélukast), un bêta2-agoniste inhalé à action prolongée ou une dose plus élevée de CSI conformément aux directives de traitement établies. Fait intéressant, une revue systématique récente de 30 essais chez l'enfant suggère que des caractéristiques phénotypiques variables peuvent être utiles pour identifier les enfants susceptibles de répondre à une classe spécifique de traitement.6 En particulier, les enfants sans antécédents d'eczéma, quelle que soit leur race ou leur origine ethnique, peuvent avoir une meilleure réponse à un traitement bronchodilatateur supplémentaire (bêta2 agoniste inhalé à longue durée d'action) par rapport à d'autres choix de traitement lorsqu'ils sont associés à un traitement par CSI. Ces données sont importantes car elles suggèrent qu'un traitement bronchodilatateur tel qu'un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d'action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d'action (par ex. tiotropium) peut jouer un rôle en tant qu'option de traitement chez les enfants qui n'ont pas de caractéristiques atopiques.

Dans le traitement initial de l'asthme persistant léger de tous âges, les CSI ou le montélukast peuvent être utilisés en monothérapie. Le traitement avec des corticostéroïdes CSI n'est pas sans risque chez les enfants et a été associé à une suppression de la croissance, une suppression surrénalienne, une candidose buccale et d'autres effets. De plus, ces médicaments peuvent être coûteux, ce qui peut contribuer à une mauvaise observance. Cependant, le montélukast n'est plus utilisé aussi couramment en raison de ses effets modestes sur le contrôle de l'asthme et du potentiel d'effets indésirables neuropsychiatriques. Les bêta2-agonistes inhalés à longue durée d'action ne sont pas indiqués en monothérapie dans l'asthme en raison de l'absence de propriétés anti-inflammatoires, mais peuvent avoir des effets synergiques lorsqu'ils sont utilisés avec un CSI. Les antagonistes muscariniques à longue durée d'action (tiotropium) ne sont actuellement indiqués que pour l'asthme persistant modéré à sévère en association avec les CSI chez les enfants de 6 ans et plus. Par conséquent, de nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires pour les jeunes enfants asthmatiques avec un asthme persistant léger.

Aucune étude n'a examiné de manière prospective la réponse au traitement chez les enfants atteints d'asthme non atopique. Une analyse post-hoc qui a examiné les biomarqueurs de la réponse à un CSI (fluticasone) ou au montélukast chez des enfants souffrant d'asthme léger à modéré a révélé que ceux qui présentaient des caractéristiques atopiques plus faibles (faible nombre total d'éosinophiles dans le sang, faible taux de protéine cationique des éosinophiles sériques, faible taux d'IgE sérique ), et une faible fraction d'oxyde nitrique exhalé) étaient moins susceptibles de répondre au traitement par CSI. Dans une autre analyse post-hoc d'enfants souffrant d'asthme léger traités avec de la béclométhasone inhalée (un CSI), ceux qui n'étaient pas positifs au test cutané ou qui avaient un taux d'IgE sérique inférieur étaient respectivement 70 % et 85 % plus susceptibles de présenter une exacerbation nécessitant un traitement par ICS.

Preuve de l'efficacité et de l'innocuité du tiotropium chez les patients asthmatiques et à faible charge éosinophile Le tiotropium est un antagoniste muscarinique à longue durée d'action. En bloquant l'activité du récepteur muscarinique, le tiotropium offre une voie alternative pour diminuer la réactivité des voies respiratoires, la sécrétion de mucus et l'inflammation (in vitro). Des données récentes suggèrent que le tiotropium en monothérapie est efficace et sûr chez les adolescents et les adultes souffrant d'asthme persistant léger.8 Les participants souffrant d'asthme persistant léger ont été randomisés pour recevoir de la mométasone (un CSI), du tiotropium ou un placebo en monothérapie dans le cadre d'une étude croisée dont le résultat principal était le contrôle de l'asthme.8 Parmi ceux dont le taux d'éosinophiles dans les expectorations était faible (< 2 %), 57 % avaient une meilleure réponse aux CSI et 60 % avaient une meilleure réponse au tiotropium par rapport au placebo (essentiellement aucune différence entre les CSI et le tiotropium par rapport au placebo). À l'inverse, parmi ceux dont le taux d'éosinophiles dans les expectorations était élevé, 74 % avaient une meilleure réponse à la mométasone et 57 % avaient une meilleure réponse au tiotropium par rapport au placebo, ce qui indique que l'asthme Th2 élevé répond préférentiellement aux CSI. Ainsi, ces données confirment que les personnes ayant un taux élevé d'éosinophiles dans les expectorations (plus grand asthme atopique) ont une meilleure réponse aux CSI, mais le choix entre un CSI et le tiotropium chez les personnes ayant de faibles éosinophiles dans les expectorations est moins clair. Malgré un faible taux d'éosinophiles dans les expectorations, 80 % des participants avaient au moins un test d'allergène positif au départ, indiquant qu'un composant de l'atopie était toujours présent. Dans la présente étude pilote, nous comparerons l'innocuité de la monothérapie au tiotropium par rapport à la monothérapie aux CSI chez les enfants qui ont été soigneusement définis comme ayant un asthme persistant léger avec un phénotype non atopique. Nous nous attendons à ce que les résultats de sécurité du contrôle de l'asthme après un traitement par le tiotropium soient similaires aux résultats après un traitement par CSI. De plus, les résultats de cette étude peuvent indiquer la nécessité d'étudier des options de traitement plus efficaces pour l'asthme non atopique.

ÉTUDES PRÉLIMINAIRES/RAPPORT D'ÉTAPE Nous disposons de données préliminaires d'une analyse secondaire de l'étude décrite précédemment sur les CSI et le tiotropium chez des patients souffrant d'asthme persistant léger (manuscrit soumis par Blake et Lang, co-auteurs). Nous avons constaté que chez les adolescents, les biomarqueurs Th2 élevés, la positivité des aéroallergènes (nombre d'IgE spécifiques positives) et ln(IgE) prédisent la réponse aux CSI [ASC (IC à 95 %), 0,69 (0,52-0,85), p = 0,028 et 0,73 (0,58-0,87), p = 0,002, respectivement]. Aucune donnée de biomarqueur Th2 élevé ne prédit la réponse au tiotropium. Cependant, un marqueur phénotypique de la réactivité des voies respiratoires (volume expiratoire forcé post-albutérol en 1 seconde) a prédit la réponse au tiotropium chez les adolescents (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Ces données suggèrent que les adolescents sans asthme Th2 élevé (par exemple, un phénotype non atopique) peuvent être moins sensibles aux CSI.

CONCEPTION ET MÉTHODES DE RECHERCHE INCLUANT L'ANALYSE STATISTIQUE

Objectif spécifique et hypothèse :

L'objectif spécifique 1 est de mener une étude pilote de faisabilité pragmatique croisée randomisée sur l'innocuité d'un traitement de 6 semaines avec le tiotropium en monothérapie par rapport aux CSI chez les enfants âgés de 6 à 11 ans atteints d'asthme persistant léger non atopique. L'hypothèse est qu'il n'y aura pas de différences importantes dans les évaluations de sécurité (contrôle de l'asthme, événements indésirables) entre le tiotropium et le traitement par CSI qui empêcheraient d'aller de l'avant avec un essai clinique plus large et que des preuves d'un meilleur contrôle de l'asthme peuvent être observées avec le tiotropium.

Étudier le design:

Il s'agit d'un essai de faisabilité pilote croisé prospectif, randomisé et ouvert. Les enfants atteints d'asthme léger persistant non atopique contrôlé âgés de 6 à 11 ans seront inscrits. Les enfants seront randomisés pour recevoir un traitement de 6 semaines avec du tiotropium ou des CSI suivi d'un sevrage de 2 semaines, puis randomisés pour recevoir l'autre traitement. Cette conception a été utilisée dans l'essai sur le tiotropium et les CSI chez les adolescents et les adultes asthmatiques décrit dans la section Les participants seront évalués à 4 visites (au départ, après la période de traitement initiale de 6 semaines, à la fin de la période de sevrage de 2 semaines (début d'une période de traitement alternatif de 6 semaines) et après une période de traitement alternatif de 6 semaines). L'aggravation de l'asthme sera évaluée en temps réel à l'aide de l'agenda numérique quotidien (voir ci-dessous et annexe). Les participants seront recrutés dans les divisions de pneumologie et d'allergie de Nemours Jacksonville. Voir le schéma de l'étude ci-dessous. Tous les participants recevront un plan d'action contre l'asthme au départ, au besoin.

Tiotropium et traitements ICS :

Le tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) est approuvé comme traitement d'entretien uniquotidien de l'asthme chez les patients de 6 ans et plus. La dose approuvée est de 2,5 mcg une fois par jour administrée en 2 inhalations de 1,25 mcg/inhalation chez les patients et est généralement administrée en traitement de fond avec des CSI. Cette dose a déjà été étudiée chez des enfants âgés de 6 à 11 ans souffrant d'asthme modéré à sévère.39,40 Parce que nous proposons d'utiliser le tiotropium en monothérapie, le Dr Vazquez a contacté la FDA en décembre 2020 et une soumission IND a été recommandée.

La thérapie ICS sera au médicament et à la dose déterminés par le médecin traitant et disponibles via l'assurance du participant. L'ICS ne sera pas fourni dans le cadre de cet essai. Le tiotropium est budgétisé pour cet essai.