Tiotropium vs. inhalační kortikosteroidy u dětí s neatopickým astmatem Pilotní studie (TioNAAP) (TioNAAP)

Variace fenotypu astmatu naznačují potřebu lepšího přizpůsobení léčebných možností Astma je celosvětově nejběžnějším chronickým onemocněním u dětí. Astma je charakterizováno chronickým zánětem dýchacích cest; příznaky se v průběhu času liší intenzitou a frekvencí. Fenotyp astmatu (pozorovatelné charakteristiky, jako jsou symptomy a funkce plic) se může u dětí projevovat podobně, ale rozdíly v základních endotypech (patofyziologické a/nebo molekulární mechanismy, např. T-pomocné buňky typu 2 (Th2) – nízké a Th2 – vysoké astma) naznačují, že jsou přítomny různé procesy, které mohou ovlivnit odpověď na léčbu Zavedené směrnice (Global Initiative for Asthma [GINA] a National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) doporučují inhalační kortikosteroidy (ICS) jako léčbu první volby u všech dětí s perzistujícím astmatem. zánětlivý proces a tím i kontrolní příznaky (sípání, dušnost, kašel, noční probouzení). V současné době však 22–60 % dětí s astmatem nadále vykazuje příznaky nebo zůstává špatně kontrolováno při léčbě podle zavedených doporučení, která zahrnují IKS. K identifikaci optimální léčby jsou tedy potřeba další studie u dětí s fenotypy, které špatně reagují na terapii založenou na doporučeních pomocí IKS.

Vzhledem k tomu, že fenotypy astmatu se projevují podobně (ačkoli se liší podle závažnosti), IKS je i nadále první linií léčby pacientů s perzistujícím astmatem navzdory potenciálním rozdílům v základní patofyziologii (endotyp Th2-nízký a Th2-vysoký). V kontrolované studii u dětí s mírným až středně těžkým perzistujícím astmatem 55 % nereagovalo na monoterapii buď IKS, ani montelukastem, a to i přes více než 90 % dodržování při počítání dávek. Odpověď na léčbu IKS je spojena s několika markery alergického fenotypu, které zahrnují vyšší kationtový protein eozinofilů v séru (nebo hladiny eozinofilů v séru), zvýšené sérové ​​IgE, pozitivitu kožních testů a zvýšený vydechovaný oxid dusnatý. U dětí s mírným astmatem léčených IKS po dobu 44 týdnů, které mají pozitivní alergenní kožní test, je skutečně o 70 % nižší pravděpodobnost exacerbace astmatu ve srovnání s dětmi bez pozitivity.

Špatná kontrola astmatu spojená s nedostatečnou léčebnou odpovědí je spojena s větším počtem návštěv poskytovatelů zdravotní péče, přímými náklady a pracovní absencí než u pacientů s dobře kontrolovaným astmatem. Léčba astmatu řízená biomarkery byla navržena jako nově se objevující strategie ke zlepšení kontroly astmatu přizpůsobením výběru léčby základním endotypovým (nízký Th2 vs. Th2 vysoký astma) rozdílům v patofyziologii. Nedostatečně prozkoumanou populací dětí s astmatem jsou ty, kterým chybí alergický fenotyp. Léčebná odpověď na IKS je v této populaci slabá, ale studie se omezily na analýzu podskupin z větších populací smíšených fenotypů. Proto ty děti, které postrádají alergický fenotyp, nemusí být optimálně léčeny doporučenou IKS terapií a vyžadují studie zaměřené na tento fenotyp.

Variabilita v definici fenotypu neatopického astmatu Fenotyp neatopického astmatu nebyl zcela popsán a publikované studie často uvádějí různé charakteristiky. Typické charakteristiky zahrnují nepřítomnost atopických onemocnění, jako je alergická rýma, ekzém nebo potravinové alergie; s normálními hladinami IgE v séru; a mají normální hladiny eosinofilů v séru. Nejčastějším faktorem, který identifikuje dítě s neatopickým astmatem, je negativní kožní prick test (SPT) na běžné aeroalergeny v kombinaci s lékařem diagnostikovaným astmatem.

Odpověď na inhalační kortikosteroidy u dětí s neatopickým astmatem není optimální a možnosti léčby nejsou dobře prozkoumány.

Endotyp neatopického astmatu je charakterizován převážně neutrofilním zánětem dýchacích cest (Th2-nízké astma), zatímco děti s atopickým astmatem mají častěji zvýšené eozinofily v dýchacích cestách (Th1-vysoké astma).27 Četné studie zjistily, že děti s atopickým onemocněním (eozinofilní zánět dýchacích cest) mají příznivou odpověď na inhalační kortikosteroidy. Studie u dětí s dobře charakterizovaným neatopickým (převážně neutrofilním versus eozinofilním zánětem dýchacích cest) však chybí. Ve velkých studiích hodnotících léčebnou odpověď dětí (~ 300 účastníků/studie) s mírným až středně těžkým astmatem mělo 20 % negativní SPT, ale výsledky těchto studií uvádějí míru odpovědi pro populaci jako celek, čímž byla vynechána rozdílná míra odpovědi podle do atopického stavu.

Dětem, které nereagují na nízké dávky IKS (symptomy nejsou kontrolovány), je léčba rozšířena o antagonistu leukotrienových receptorů (montelukast), dlouhodobě působícího inhalačního beta2 agonistu nebo vyšší dávku IKS podle zavedených léčebných doporučení. Je zajímavé, že nedávný systematický přehled 30 studií u dětí naznačuje, že různé fenotypové charakteristiky mohou být užitečné při identifikaci dětí, které mohou reagovat na specifickou třídu léčby.6 Zejména děti bez ekzému v anamnéze bez ohledu na rasu nebo etnický původ mohou mít lepší odpověď na přidanou bronchodilatační léčbu (dlouhodobě působící inhalační beta2 agonista) ve srovnání s jinými možnostmi léčby, pokud jsou kombinovány s léčbou IKS. Tyto údaje jsou důležité, protože naznačují, že bronchodilatační léčba, jako je dlouhodobě působící inhalační beta2 agonista nebo dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (např. tiotropium) může hrát roli jako možnost léčby u dětí, které postrádají atopické rysy.

Při počáteční léčbě mírného perzistujícího astmatu pro všechny věkové skupiny lze jako monoterapii použít IKS nebo montelukast. Léčba kortikosteroidy IKS není u dětí bez rizika a je spojována se supresí růstu, supresí nadledvin, orální kandidózou a dalšími účinky. Kromě toho mohou být tyto léky drahé, což potenciálně přispívá ke špatné adherenci. Nicméně montelukast se již nepoužívá tak běžně kvůli mírným účinkům na kontrolu astmatu a potenciálu neuropsychiatrických nežádoucích účinků. Dlouhodobě působící inhalační beta2 agonisté nejsou indikováni jako monoterapie u astmatu kvůli nedostatku protizánětlivých vlastností, ale mohou mít synergické účinky při použití s ​​IKS. Dlouhodobě působící muskarinoví antagonisté (tiotropium) jsou v současnosti indikováni pouze u středně těžkého až těžkého perzistujícího astmatu ve spojení s IKS u dětí od 6 let. U malých dětí s astmatem s mírným perzistujícím astmatem jsou proto zapotřebí nové terapeutické možnosti.

Neexistují žádné studie, které by prospektivně zkoumaly odpověď na léčbu u dětí s neatopickým astmatem. Post-hoc analýza, která zkoumala biomarkery odpovědi na IKS (flutikason) nebo montelukast u dětí s mírným až středně těžkým astmatem, zjistila, že děti s nižšími atopickými charakteristikami (nízký celkový počet eozinofilů v krvi, nízký kationtový protein eozinofilů v séru, nízké sérové ​​IgE ) a nízký podíl vydechovaného oxidu dusnatého) měly menší pravděpodobnost odpovědi na léčbu IKS. V další post-hoc analýze dětí s mírným astmatem léčených inhalačním beklomethasonem (ICS) bylo u dětí, které neměly pozitivní kožní test nebo měly nižší sérové ​​IgE o 70 % a 85 %, vyšší pravděpodobnost exacerbace vyžadující léčbu ICS.

Důkaz o účinnosti a bezpečnosti tiotropia u pacientů s astmatem a nízkou eozinofilní zátěží Tiotropium je dlouhodobě působící muskarinový antagonista. Blokováním aktivity muskarinového receptoru tiotropium nabízí alternativní cestu ke snížení reaktivity dýchacích cest, sekrece hlenu a zánětu (in vitro). Nedávné údaje naznačují, že monoterapie tiotropiem je účinná a bezpečná u dospívajících a dospělých s mírným perzistujícím astmatem.8 Účastníci s mírným perzistujícím astmatem byli randomizováni k monoterapii mometasonem (IKS), tiotropiem nebo placebem ve zkříženém uspořádání s primárním výsledkem kontroly astmatu.8 Z pacientů s nízkou hladinou eozinofilů ve sputu (<2 %) mělo 57 % lepší odpověď na IKS a 60 % mělo lepší odpověď na tiotropium vs. placebo (v podstatě žádný rozdíl mezi IKS a tiotropiem ve srovnání s placebem). Naopak z pacientů s vysokou hladinou eozinofilů ve sputu mělo 74 % lepší odpověď na mometason a 57 % mělo lepší odpověď na tiotropium ve srovnání s placebem, což ukazuje, že astma s vysokým Th2 astmatem přednostně reaguje na IKS. Tyto údaje tedy potvrzují, že pacienti s vysokou hladinou eozinofilů ve sputu (větší atopické astma) mají lepší odpověď na IKS, ale výběr mezi IKS a tiotropiem u pacientů s nízkými eozinofily ve sputu je méně jasný. Navzdory nízké hladině eozinofilů ve sputu mělo 80 % účastníků na začátku alespoň jeden pozitivní alergenový test, což naznačuje, že složka atopie byla stále přítomna. V této pilotní studii porovnáme bezpečnost monoterapie tiotropiem vs. monoterapie IKS u dětí, které byly pečlivě definovány jako děti s mírným perzistujícím astmatem s neatopickým fenotypem. Očekáváme, že bezpečnostní výsledky kontroly astmatu po léčbě tiotropiem budou podobné výsledkům po léčbě IKS. Výsledky této studie mohou navíc naznačovat potřebu studovat účinnější možnosti léčby neatopického astmatu.

PŘEDBĚŽNÉ STUDIE/ZPRÁVA O POKROKU Máme předběžná data ze sekundární analýzy dříve popsané studie IKS a tiotropia u pacientů s mírným perzistujícím astmatem (rukopis předložen Blake a Lang, spoluautoři). Zjistili jsme, že u adolescentů Th2-vysoké biomarkery, pozitivita aeroalergenu (počet pozitivních specifických IgE) a ln(IgE) predikují odpověď na ICS [AUC (95% CI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 a 0,73 (0,58-0,87), p=0,002]. Žádná data Th2-high biomarkerů nepředpovídají odpověď na tiotropium. Nicméně fenotypový marker citlivosti dýchacích cest (objem nuceného výdechu po albuterolu za 1 sekundu) předpověděl odpověď na tiotropium u adolescentů (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Tato data naznačují, že adolescenti bez Th2-vysokého astmatu (např. neatopického fenotypu) mohou hůře reagovat na IKS.

NÁVRH A METODY VÝZKUMU VČETNĚ STATISTICKÉ ANALÝZY

Konkrétní cíl a hypotéza:

Specifickým cílem 1 je provést randomizovanou zkříženou pilotní bezpečnostní studii proveditelnosti šestitýdenní léčby tiotropiem v monoterapii vs. IKS u dětí ve věku 6 až 11 let s neatopickým mírným perzistujícím astmatem. Hypotézou je, že nebudou existovat žádné významné rozdíly v hodnocení bezpečnosti (kontrola astmatu, nežádoucí účinky) mezi terapií tiotropiem a IKS, které by znemožnily pokračování v rozsáhlejší klinické studii, a že u tiotropia lze pozorovat známky zlepšení kontroly astmatu.

Studovat design:

Toto je prospektivní, randomizovaná, otevřená zkřížená pilotní studie proveditelnosti. Budou zařazeny děti s kontrolovaným neatopickým mírným perzistujícím astmatem ve věku 6 až 11 let. Děti budou randomizovány k 6týdenní léčbě tiotropiem nebo IKS s následným 2týdenním vymýváním a poté randomizovány k alternativní léčbě. Tento design byl použit ve studii tiotropia a IKS u dospívajících a dospělých s astmatem popsané v části Účastníci budou hodnoceni při 4 návštěvách (základní stav, po 6týdenním počátečním období léčby, na konci 2týdenního vymývání (začátek alternativní léčby 6týdenní období) a následující alternativní 6týdenní období léčby). Zhoršení astmatu bude vyhodnoceno v reálném čase pomocí denního digitálního deníku (viz níže a příloha). Účastníci se budou rekrutovat z pulmonologických a alergických divizí v Nemours Jacksonville. Viz schéma studie níže. Všem účastníkům bude podle potřeby poskytnut akční plán pro astma.

Léčba tiotropiem a IKS:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) je schváleno jako udržovací léčba astmatu jednou denně u pacientů ve věku 6 let a starších. Schválená dávka je 2,5 mcg jednou denně podávaná pacientům jako 2 inhalace po 1,25 mcg/inhalaci a obvykle se podává při základní léčbě IKS. Tato dávka byla dříve studována u dětí ve věku 6 až 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem.39,40 Protože navrhujeme používat tiotropium jako monoterapii, Dr. Vazquez kontaktoval FDA v prosinci 2020 a bylo doporučeno podání IND.

Léčba IKS bude v léku a dávce stanovené ošetřujícím lékařem a dostupná prostřednictvím pojištění účastníka. ICS nebude součástí této zkušební verze. Tiotropium je na tuto zkoušku vyčleněno.