Tiotropium w porównaniu z kortykosteroidami wziewnymi u dzieci z astmą nieatopową Badanie pilotażowe (TioNAAP) (TioNAAP)

Zróżnicowanie fenotypu astmy sugeruje potrzebę lepszego dostosowania opcji leczenia Astma jest najczęstszą chorobą przewlekłą wśród dzieci na całym świecie. Astma charakteryzuje się przewlekłym zapaleniem dróg oddechowych; objawy różnią się intensywnością i częstotliwością w czasie. Fenotyp astmy (obserwowalne cechy, takie jak objawy i czynność płuc) może prezentować się podobnie u dzieci, ale różnią się podstawowymi endotypami (mechanizmy patofizjologiczne i/lub molekularne, np. wskazują, że obecne są różne procesy, które mogą wpływać na odpowiedź na leczenie Ustalone wytyczne (Global Initiative for Asthma [GINA] i National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) zalecają wziewne kortykosteroidy (ICS) jako terapię pierwszego rzutu u wszystkich dzieci z przewlekłą astmą w leczeniu proces zapalny i tym samym kontrolę objawów (świszczący oddech, duszności, kaszel, nocne przebudzenia). Jednak obecnie 22%-60% dzieci z astmą nadal wykazuje objawy lub pozostaje słabo kontrolowana podczas leczenia zgodnie z ustalonymi wytycznymi, które obejmują ICS. Dlatego potrzebne są dodatkowe badania u dzieci z fenotypami, które słabo reagują na terapię opartą na wytycznych za pomocą ICS, aby określić optymalne postępowanie.

Ponieważ fenotypy astmy prezentują się podobnie (chociaż różnią się ciężkością), ICS nadal stanowią pierwszą linię leczenia pacjentów z astmą przewlekłą, pomimo potencjalnych różnic w podstawowej patofizjologii (endotyp Th2-niski i Th2-wysoki). W kontrolowanym badaniu z udziałem dzieci z astmą przewlekłą łagodną do umiarkowanej 55% nie reagowało na leczenie monoterapią ICS lub montelukastem, pomimo ponad 90% przestrzegania zaleceń na podstawie liczenia dawek. Odpowiedź na leczenie ICS została powiązana z kilkoma markerami fenotypu alergicznego, które obejmują wyższe stężenie kationowego białka eozynofili w surowicy (lub poziomy eozynofili w surowicy), podwyższone stężenie IgE w surowicy, pozytywny wynik testu skórnego i podwyższony poziom tlenku azotu w wydychanym powietrzu. Rzeczywiście, prawdopodobieństwo zaostrzenia astmy u dzieci z łagodną astmą leczonych ICS przez ponad 44 tygodnie, u których wynik testu skórnego na alergen jest dodatni, jest o 70% mniejsze w porównaniu z dziećmi bez pozytywnego wyniku.

Słaba kontrola astmy związana z nieodpowiednią odpowiedzią na leczenie wiąże się z większą liczbą wizyt lekarskich, bezpośrednimi kosztami i absencją w pracy niż osoby z dobrze kontrolowaną astmą. Zasugerowano, że leczenie astmy oparte na biomarkerach jest nową strategią poprawy kontroli astmy poprzez dopasowanie wyboru leczenia do podstawowych różnic w patofizjologii endotypu (astma Th2 niska vs Th2 wysoka). Niedostatecznie zbadaną populacją dzieci z astmą są te, które nie mają fenotypu alergicznego. W tej populacji odpowiedź na leczenie ICS jest słaba, ale badania ograniczono do analizy podgrup z większych populacji o mieszanych fenotypach. Dlatego te dzieci, które nie mają fenotypu alergicznego, mogą nie być optymalnie leczone terapią ICS zalecaną w wytycznych i wymagają badań skoncentrowanych na tym fenotypie.

Zmienność definicji fenotypu astmy nieatopowej Fenotyp astmy nieatopowej nie został w pełni opisany, a opublikowane badania często podają różne cechy. Typowe cechy obejmują brak chorób atopowych, takich jak alergiczny nieżyt nosa, egzema lub alergie pokarmowe; mając normalne poziomy IgE w surowicy; i z prawidłowym poziomem eozynofili w surowicy. Najczęstszym czynnikiem identyfikującym dziecko z astmą nieatopową jest ujemny punktowy test skórny (SPT) na powszechne alergeny wziewne w połączeniu z rozpoznaną przez lekarza astmą.

Odpowiedź na wziewne kortykosteroidy u dzieci z astmą nieatopową jest suboptymalna, a opcje leczenia nie są dobrze zbadane.

Endotyp astmy nieatopowej charakteryzuje się głównie neutrofilowym zapaleniem dróg oddechowych (Th2-niska astma), podczas gdy dzieci z astmą atopową częściej mają podwyższoną liczbę eozynofili w drogach oddechowych (Th1-wysoka astma).27 Liczne badania wykazały, że dzieci z chorobą atopową (eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych) mają korzystną odpowiedź na wziewne kortykosteroidy. Brakuje jednak badań dzieci z dobrze scharakteryzowanymi nieatopowymi (głównie neutrofilowymi i eozynofilowymi zapaleniami dróg oddechowych). W dużych badaniach oceniających odpowiedź na leczenie dzieci (około 300 uczestników/badanie) z astmą łagodną do umiarkowanej, 20% miało ujemny wynik SPT, jednak wyniki tych badań przedstawiają odsetek odpowiedzi dla całej populacji, pomijając w ten sposób zróżnicowany odsetek odpowiedzi według do stanu atopowego.

Dzieci, które nie reagują na niskie dawki ICS (objawy nie są kontrolowane) otrzymują leczenie wspomagane antagonistą receptora leukotrienowego (montelukastem), długo działającym wziewnym β2-agonistą lub wyższą dawką ICS zgodnie z ustalonymi wytycznymi terapeutycznymi. Co ciekawe, niedawny systematyczny przegląd 30 badań z udziałem dzieci sugeruje, że różne cechy fenotypowe mogą być przydatne w identyfikacji dzieci, które mogą zareagować na określoną klasę leczenia.6 W szczególności dzieci bez wyprysku w wywiadzie, niezależnie od rasy lub pochodzenia etnicznego, mogą wykazywać lepszą odpowiedź na dodatkowe leczenie lekiem rozszerzającym oskrzela (długo działający wziewny agonista beta2) w porównaniu z innymi opcjami leczenia w połączeniu z terapią ICS. Dane te są ważne, ponieważ sugerują, że leczenie lekami rozszerzającymi oskrzela, takimi jak długo działający wziewny agonista receptorów beta2-adrenergicznych lub długo działający antagoniści muskarynowi (np. tiotropium) może odgrywać rolę jako opcja terapeutyczna u dzieci bez cech atopowych.

We wstępnym leczeniu łagodnej przewlekłej astmy w każdym wieku można stosować w monoterapii ICS lub montelukast. Leczenie kortykosteroidami ICS nie jest pozbawione ryzyka u dzieci i wiąże się z zahamowaniem wzrostu, zahamowaniem czynności nadnerczy, kandydozą jamy ustnej i innymi działaniami. Ponadto leki te mogą być drogie, co potencjalnie przyczynia się do słabego przestrzegania zaleceń. Jednak montelukast nie jest już tak powszechnie stosowany ze względu na niewielki wpływ na kontrolę astmy i potencjalne neuropsychiatryczne działania niepożądane. Długodziałający wziewni agoniści receptorów beta2-adrenergicznych nie są wskazani jako monoterapia astmy ze względu na brak właściwości przeciwzapalnych, ale mogą wykazywać działanie synergistyczne, gdy są stosowane z ICS. Długodziałający antagoniści receptora muskarynowego (tiotropium) są obecnie wskazani jedynie w przypadku astmy przewlekłej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w połączeniu z ICS u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Dlatego potrzebne są nowe opcje terapeutyczne dla małych dzieci chorych na astmę z łagodną astmą przewlekłą.

Nie ma badań prospektywnie oceniających odpowiedź na leczenie u dzieci z astmą nieatopową. Analiza post-hoc, w której zbadano biomarkery odpowiedzi na ICS (flutikazon) lub montelukast u dzieci z astmą łagodną do umiarkowanej, wykazała, że ​​dzieci z niższymi cechami atopowymi (mała całkowita liczba eozynofili we krwi, niski poziom białka kationowego eozynofili w surowicy, niski poziom IgE w surowicy) ) i niski poziom tlenku azotu w wydychanym powietrzu) ​​rzadziej reagowali na leczenie ICS. W innej analizie post-hoc dzieci z łagodną astmą leczonych wziewnym beklometazonem (ICS), te, które nie uzyskały pozytywnego wyniku testu skórnego lub miały niższe stężenie IgE w surowicy, były odpowiednio o 70% i 85% bardziej narażone na wystąpienie zaostrzenia wymagającego leczenia ICS.

Dowody na skuteczność i bezpieczeństwo tiotropium u pacjentów z astmą i niskim obciążeniem eozynofilami Tiotropium jest długo działającym antagonistą muskarynowym. Blokując aktywność receptora muskarynowego, tiotropium oferuje alternatywną drogę zmniejszania reaktywności dróg oddechowych, wydzielania śluzu i stanu zapalnego (in vitro). Istnieją najnowsze dane sugerujące, że monoterapia tiotropium jest skuteczna i bezpieczna u młodzieży i dorosłych z łagodną przewlekłą astmą.8 Uczestnicy z łagodną astmą przewlekłą zostali losowo przydzieleni do monoterapii mometazonem (ICS), tiotropium lub placebo w schemacie krzyżowym z głównym wynikiem kontroli astmy.8 Spośród osób z niskim poziomem eozynofili w plwocinie (<2%), 57% miało lepszą odpowiedź na ICS, a 60% miało lepszą odpowiedź na tiotropium w porównaniu z placebo (zasadniczo nie ma różnicy między ICS a tiotropium w porównaniu z placebo). I odwrotnie, wśród osób z wysokim poziomem eozynofili w plwocinie, 74% miało lepszą odpowiedź na mometazon, a 57% miało lepszą odpowiedź na tiotropium w porównaniu z placebo, co wskazuje, że astma Th2-wysoka preferencyjnie reaguje na ICS. Zatem dane te potwierdzają, że osoby z wysokim poziomem eozynofili w plwocinie (większa astma wywołana atopią) mają lepszą odpowiedź na ICS, ale wybór między ICS a tiotropium u osób z niskim poziomem eozynofili w plwocinie jest mniej jasny. Pomimo niskiego poziomu eozynofili w plwocinie, 80% uczestników miało co najmniej jeden pozytywny test na obecność alergenu na początku badania, co wskazywało, że komponent atopii był nadal obecny. W niniejszym badaniu pilotażowym porównamy bezpieczeństwo monoterapii tiotropium z monoterapią ICS u dzieci, które zostały dokładnie określone jako cierpiące na łagodną przewlekłą astmę z fenotypem nieatopowym. Oczekujemy, że wyniki bezpieczeństwa kontroli astmy po leczeniu tiotropium będą podobne do wyników po leczeniu ICS. Ponadto wyniki tego badania mogą wskazywać na potrzebę zbadania bardziej skutecznych opcji leczenia astmy nieatopowej.

BADANIA WSTĘPNE/RAPORT Z POSTĘPÓW Dysponujemy wstępnymi danymi z wtórnej analizy wcześniej opisanego badania ICS i tiotropium u pacjentów z łagodną przewlekłą astmą (manuskrypt przedłożony Blake i Lang, współautorzy). Stwierdziliśmy, że u młodzieży biomarkery Th2-high, dodatnie wyniki alergenu w powietrzu (liczba dodatnich swoistych IgE) i ln(IgE) przewidują odpowiedź na ICS [AUC (95% CI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 i 0,73 (0,58-0,87), odpowiednio p=0,002]. Żadne dane dotyczące biomarkerów Th2-high nie przewidują odpowiedzi na tiotropium. Jednak fenotypowy marker reaktywności dróg oddechowych (natężona objętość wydechowa po podaniu albuterolu w ciągu 1 sekundy) przewidywał odpowiedź na tiotropium u młodzieży (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Dane te sugerują, że młodzież bez astmy Th2-wysokiej (np. z fenotypem nieatopowym) może mniej reagować na ICS.

PROJEKT BADAŃ I METODY, W TYM ANALIZA STATYSTYCZNA

Konkretny cel i hipoteza:

Celem szczegółowym 1 jest przeprowadzenie pilotażowego, randomizowanego, krzyżowego pragmatycznego badania wykonalności dotyczącego bezpieczeństwa 6-tygodniowego leczenia monoterapią tiotropium w porównaniu z ICS u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z nieatopową łagodną przewlekłą astmą. Hipoteza jest taka, że ​​nie będzie istotnych różnic w ocenie bezpieczeństwa (kontrola astmy, działania niepożądane) pomiędzy leczeniem tiotropium i ICS, które wykluczałyby przejście do większego badania klinicznego oraz że można zaobserwować dowody na poprawę kontroli astmy w przypadku tiotropium.

Projekt badania:

Jest to prospektywna, randomizowana, otwarta pilotażowa próba wykonalności crossovera. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat z kontrolowaną nieatopową łagodną przewlekłą astmą zostaną włączone. Dzieci zostaną losowo przydzielone do 6-tygodniowego leczenia tiotropium lub ICS, po którym nastąpi 2-tygodniowe wymywanie, a następnie losowo przydzielone do alternatywnego leczenia. Schemat ten wykorzystano w badaniu dotyczącym tiotropium i ICS u młodzieży i dorosłych z astmą opisanym w części Uczestnicy zostaną poddani ocenie podczas 4 wizyt (początkowa, po 6-tygodniowym początkowym okresie leczenia, pod koniec 2-tygodniowego okresu wymywania (rozpoczęcie 6-tygodniowego okresu leczenia alternatywnego) i po 6-tygodniowym okresie leczenia alternatywnego). Pogorszenie astmy będzie oceniane w czasie rzeczywistym za pomocą cyfrowego dziennika dziennego (patrz poniżej i Dodatek). Uczestnicy będą rekrutowani z oddziałów pulmonologii i alergologii w Nemours Jacksonville. Zobacz schemat badania poniżej. W razie potrzeby wszyscy uczestnicy otrzymają plan działania w przypadku astmy na początku badania.

Leczenie tiotropium i ICS:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) jest zatwierdzone do stosowania raz dziennie w leczeniu podtrzymującym astmy u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Zatwierdzona dawka wynosi 2,5 mcg raz dziennie, podawana pacjentom w postaci 2 inhalacji po 1,25 mcg/inhalację i jest zazwyczaj podawana w ramach leczenia podstawowego za pomocą ICS. Ta dawka była wcześniej badana u dzieci w wieku od 6 do 11 lat z umiarkowaną do ciężkiej astmą.39,40 Ponieważ proponujemy stosowanie tiotropium w monoterapii, dr Vazquez skontaktował się z FDA w grudniu 2020 r. i zalecono złożenie wniosku do IND.

Terapia ICS będzie oparta na leku i dawce określonej przez lekarza prowadzącego i będzie dostępna w ramach ubezpieczenia uczestnika. ICS nie będą dostarczane w ramach tego okresu próbnego. Tiotropium jest przewidziane w budżecie na to badanie.