Tiotropio vs. corticosteroidi per via inalatoria nei bambini con studio pilota sull'asma non atopico (TioNAAP) (TioNAAP)

Le variazioni del fenotipo dell'asma suggeriscono la necessità di una migliore personalizzazione delle opzioni terapeutiche L'asma è la malattia cronica più comune tra i bambini di tutto il mondo. L'asma è caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree; i sintomi variano per intensità e frequenza nel tempo. Il fenotipo dell'asma (caratteristiche osservabili come i sintomi e la funzione polmonare) può presentarsi in modo simile nei bambini, ma differenze negli endotipi sottostanti (meccanismi fisiopatologici e/o molecolari, ad es. indicano che sono presenti diversi processi che possono influenzare la risposta al trattamento Le linee guida stabilite (Global Initiative for Asthma [GINA] e National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) raccomandano i corticosteroidi inalatori (ICS) come terapia di prima linea in tutti i bambini con asma persistente da gestire il processo infiammatorio e quindi il controllo dei sintomi (respiro sibilante, dispnea, tosse, risvegli notturni). Tuttavia, attualmente, il 22%-60% dei bambini con asma continua a presentare sintomi o rimane scarsamente controllato mentre viene trattato secondo le linee guida stabilite, che includono ICS. Pertanto, sono necessari ulteriori studi nei bambini con fenotipi scarsamente responsivi alla terapia basata sulle linee guida con ICS per identificare la gestione ottimale.

Poiché i fenotipi dell'asma si presentano in modo simile (sebbene differiscano per gravità), gli ICS continuano a essere la prima linea di trattamento per i pazienti con asma persistente nonostante le potenziali differenze nella patofisiologia sottostante (endotipo Th2 basso e Th2 alto). In uno studio controllato su bambini con asma persistente da lieve a moderato, il 55% non ha risposto al trattamento in monoterapia con ICS o montelukast nonostante oltre il 90% di aderenza in base al conteggio della dose. La risposta al trattamento con ICS è stata associata a diversi marcatori di un fenotipo allergico che includono livelli elevati di proteina cationica eosinofila sierica (o livelli sierici di eosinofili), IgE sieriche elevate, positività al test cutaneo e ossido nitrico espirato elevato. Infatti, i bambini con asma lieve trattati con ICS per 44 settimane che hanno un test cutaneo allergene positivo hanno il 70% in meno di probabilità di avere una riacutizzazione dell'asma rispetto ai bambini senza positività.

Uno scarso controllo dell'asma associato a una risposta terapeutica inadeguata è associato a più visite di operatori sanitari, costi diretti e assenteismo dal lavoro rispetto a quelli con asma ben controllato. La gestione dell'asma basata sui biomarcatori è stata suggerita come strategia emergente per migliorare il controllo dell'asma abbinando la selezione del trattamento alle differenze endotipiche sottostanti (Th2 basso vs. Th2 alto asma) nella fisiopatologia. Una popolazione poco studiata di bambini con asma è quella che non ha un fenotipo allergico. La risposta al trattamento agli ICS è scarsa in questa popolazione, ma gli studi sono stati limitati all'analisi di sottogruppi da popolazioni più ampie di fenotipi misti. Pertanto, quei bambini che mancano di un fenotipo allergico potrebbero non essere trattati in modo ottimale con la terapia con ICS raccomandata dalle linee guida e richiedono studi focalizzati su questo fenotipo.

Variabilità nella definizione del fenotipo dell'asma nonatopico Il fenotipo dell'asma nonatopico è stato descritto in modo incompleto e gli studi pubblicati spesso riportano caratteristiche variabili. Le caratteristiche tipiche includono l'assenza di malattie atopiche come rinite allergica, eczema o allergie alimentari; avere normali livelli sierici di IgE; e avere normali livelli sierici di eosinofili. Il fattore più comune che identifica il bambino con asma non atopico è un prick test cutaneo negativo (SPT) ai comuni aeroallergeni in combinazione con l'asma diagnosticato dal medico.

La risposta ai corticosteroidi inalatori nei bambini con asma non atopico è subottimale e le opzioni terapeutiche non sono ben studiate.

L'endotipo dell'asma non atopico è caratterizzato da un'infiammazione prevalentemente neutrofila delle vie aeree (asma Th2-basso), mentre i bambini con asma atopico hanno più comunemente eosinofili delle vie aeree elevati (asma Th1-alto).27 Numerosi studi hanno scoperto che i bambini con malattia atopica (infiammazione eosinofila delle vie aeree) hanno una risposta benefica ai corticosteroidi per via inalatoria. Tuttavia, mancano studi su bambini con infiammazione delle vie aeree non atopica ben caratterizzata (prevalentemente neutrofila rispetto a eosinofila). In ampi studi per valutare la risposta al trattamento dei bambini (~300 partecipanti/studio) con asma da lieve a moderato, il 20% aveva SPT negativo, ma i risultati di questi studi riportano il tasso di risposta per la popolazione nel suo insieme, omettendo così un tasso di risposta differenziale secondo allo stato atopico.

I bambini che non rispondono a basse dosi di ICS (i sintomi non sono controllati) hanno una terapia aumentata con un antagonista del recettore dei leucotrieni (montelukast), un beta2 agonista per via inalatoria a lunga durata d'azione o una dose più alta di ICS secondo le linee guida terapeutiche stabilite. È interessante notare che una recente revisione sistematica di 30 studi sui bambini suggerisce che le diverse caratteristiche fenotipiche possono essere utili per identificare i bambini che possono rispondere a una specifica classe di trattamento.6 In particolare, i bambini senza una storia di eczema indipendentemente dalla razza o dall'etnia possono avere una migliore risposta al trattamento con broncodilatatori aggiunti (beta2 agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione) rispetto ad altre scelte terapeutiche se combinati con la terapia con ICS. Questi dati sono importanti perché suggeriscono che la terapia con broncodilatatori come i beta2 agonisti per via inalatoria a lunga durata d'azione o gli antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (ad es. tiotropio) può avere un ruolo come opzione terapeutica nei bambini privi di caratteristiche atopiche.

Nel trattamento iniziale dell'asma lieve persistente per tutte le età, ICS o montelukast possono essere utilizzati in monoterapia. Il trattamento con corticosteroidi ICS non è privo di rischi nei bambini ed è stato associato a soppressione della crescita, soppressione surrenale, candidosi orale e altri effetti. Inoltre, questi farmaci possono essere costosi, il che contribuisce potenzialmente a una scarsa aderenza. Tuttavia, il montelukast non è più usato comunemente a causa dei modesti effetti sul controllo dell'asma e dei potenziali effetti avversi neuropsichiatrici. I beta2 agonisti inalatori a lunga durata d'azione non sono indicati come monoterapia nell'asma a causa della mancanza di proprietà antinfiammatorie, ma possono avere effetti sinergici se usati con un ICS. Gli antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione (tiotropio) sono attualmente indicati solo per l'asma persistente da moderato a grave in combinazione con ICS nei bambini di età pari o superiore a 6 anni. Pertanto, sono necessarie nuove opzioni terapeutiche per i bambini con asma lieve persistente.

Non ci sono studi che abbiano esaminato in modo prospettico la risposta al trattamento nei bambini con asma non atopico. Un'analisi post-hoc che ha esaminato i biomarcatori di risposta a un ICS (fluticasone) o montelukast in bambini con asma da lieve a moderato, ha rilevato che coloro che presentavano caratteristiche atopiche inferiori (bassa conta totale degli eosinofili nel sangue, bassa proteina cationica eosinofila sierica, basse IgE sieriche ) e una bassa frazione di ossido nitrico espirato) avevano meno probabilità di rispondere al trattamento con ICS. In un'altra analisi post-hoc di bambini con asma lieve trattati con beclometasone per via inalatoria (un ICS), coloro che non erano positivi al test cutaneo o avevano un livello di IgE sierico inferiore avevano rispettivamente il 70% e l'85% di probabilità in più di sperimentare una riacutizzazione che richiedeva un trattamento con ICS.

Prove di efficacia e sicurezza di tiotropio nei pazienti con asma e basso carico eosinofilo Tiotropio è un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione. Bloccando l'attività del recettore muscarinico, il tiotropio offre una via alternativa per diminuire la reattività delle vie aeree, la secrezione di muco e l'infiammazione (in vitro). Esistono dati recenti che suggeriscono che la monoterapia con tiotropio è efficace e sicura negli adolescenti e negli adulti con asma lieve persistente.8 I partecipanti con asma lieve persistente sono stati randomizzati a mometasone (un ICS), tiotropio o placebo in monoterapia in un disegno crossover con un risultato primario del controllo dell'asma.8 Di quelli con un basso livello di eosinofili nell'espettorato (<2%), il 57% ha avuto una risposta migliore agli ICS e il 60% ha avuto una risposta migliore a tiotropio rispetto al placebo (essenzialmente nessuna differenza tra ICS e tiotropio rispetto al placebo). Al contrario, di quelli con un alto livello di eosinofili nell'espettorato, il 74% ha avuto una risposta migliore al mometasone e il 57% ha avuto una risposta migliore al tiotropio rispetto al placebo, indicando che l'asma Th2 alto risponde preferenzialmente agli ICS. Pertanto, questi dati confermano che quelli con un alto livello di eosinofili nell'espettorato (asma guidato da maggiore atopia) hanno una migliore risposta agli ICS, ma la scelta tra un ICS e tiotropio in quelli con bassi eosinofili nell'espettorato è meno chiara. Pur avendo un basso livello di eosinofili nell'espettorato, l'80% dei partecipanti aveva almeno un test allergenico positivo al basale, indicando che era ancora presente un componente di atopia. Nel presente studio pilota, confronteremo la sicurezza della monoterapia con tiotropio rispetto alla monoterapia con ICS nei bambini che sono stati attentamente definiti come affetti da asma lieve persistente con fenotipo non atopico. Ci aspettiamo che i risultati sulla sicurezza del controllo dell'asma dopo il trattamento con tiotropio saranno simili ai risultati dopo il trattamento con ICS. Inoltre, i risultati di questo studio possono indicare la necessità di studiare opzioni terapeutiche più efficaci per l'asma non atopico.

STUDI PRELIMINARI/RAPPORTO SUI PROGRESSI Disponiamo di dati preliminari da un'analisi secondaria dello studio precedentemente descritto su ICS e tiotropio in pazienti con asma lieve persistente (manoscritto presentato da Blake e Lang, coautori). Abbiamo scoperto che negli adolescenti, i biomarcatori Th2-high, la positività agli aeroallergeni (numero di IgE specifiche positive) e ln(IgE) predice la risposta agli ICS [AUC (95% CI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 e 0,73 (0,58-0,87), p=0,002, rispettivamente]. Nessun dato sui biomarcatori Th2-high predice la risposta al tiotropio. Tuttavia, un marcatore fenotipico della risposta delle vie aeree (volume espiratorio forzato post-albuterolo in 1 secondo) ha predetto la risposta al tiotropio negli adolescenti (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Questi dati suggeriscono che gli adolescenti senza asma Th2 alto (ad esempio un fenotipo non atopico) possono essere meno sensibili agli ICS.

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA COMPRESA L'ANALISI STATISTICA

Obiettivo specifico e ipotesi:

L'obiettivo specifico 1 è condurre uno studio pilota randomizzato crossover di fattibilità pragmatica sulla sicurezza di un trattamento di 6 settimane con tiotropio in monoterapia rispetto a ICS in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma lieve persistente non atopico. L'ipotesi è che non ci saranno differenze importanti nelle valutazioni di sicurezza (controllo dell'asma, eventi avversi) tra tiotropio e terapia con ICS tali da precludere il proseguimento di uno studio clinico più ampio e che con tiotropio si possano osservare prove di un migliore controllo dell'asma.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio di fattibilità pilota crossover prospettico, randomizzato, in aperto. Saranno arruolati bambini con asma lieve persistente non atopico controllato di età compresa tra 6 e 11 anni. I bambini saranno randomizzati a 6 settimane di trattamento con tiotropio o ICS seguiti da un washout di 2 settimane e quindi randomizzati al trattamento alternativo. Questo disegno è stato utilizzato nello studio di tiotropio e ICS in adolescenti e adulti con asma descritto nella sezione I partecipanti saranno valutati in 4 visite (basale, dopo il periodo di trattamento iniziale di 6 settimane, alla fine del periodo di interruzione di 2 settimane (inizio di trattamento alternativo per un periodo di 6 settimane) e dopo un periodo di trattamento alternativo di 6 settimane). Il peggioramento dell'asma sarà valutato in tempo reale utilizzando il Daily Digital Diary (vedi sotto e Appendice). I partecipanti saranno reclutati dalle Divisioni di Pneumologia e Allergologia a Nemours Jacksonville. Vedere lo schema di studio di seguito. A tutti i partecipanti verrà fornito un piano d'azione per l'asma al basale, se necessario.

Trattamenti con tiotropio e ICS:

Tiotropio (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) è approvato come trattamento di mantenimento dell'asma una volta al giorno nei pazienti di età pari o superiore a 6 anni. La dose approvata è di 2,5 mcg una volta al giorno somministrata come 2 inalazioni di 1,25 mcg/inalazione nei pazienti ed è tipicamente somministrata durante il trattamento di base con ICS. Questa dose è stata precedentemente studiata in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a grave.39,40 Poiché stiamo proponendo di utilizzare il tiotropio come monoterapia, il dottor Vazquez ha contattato la FDA nel dicembre 2020 ed è stata raccomandata una presentazione all'IND.

La terapia con ICS sarà al farmaco e alla dose determinati dal medico curante e disponibili tramite l'assicurazione del partecipante. ICS non verrà fornito come parte di questa prova. Tiotropio è preventivato per questo studio.