Tiotropium versus inhalatiecorticosteroïden bij kinderen met niet-atopisch astma Pilotstudie (TioNAAP) (TioNAAP)

Variaties in het fenotype van astma wijzen op de noodzaak van betere afstemming van behandelingsopties Astma is wereldwijd de meest voorkomende chronische ziekte bij kinderen. Astma wordt gekenmerkt door chronische luchtwegontsteking; symptomen variëren in intensiteit en frequentie in de loop van de tijd. Het astma-fenotype (waarneembare kenmerken zoals symptomen en longfunctie) kan bij kinderen vergelijkbaar zijn, maar er zijn verschillen in de onderliggende endotypes (pathofysiologische en/of moleculaire mechanismen, bijv. T-helper type 2-cel (Th2)-laag en Th2-hoog astma) geven aan dat er verschillende processen aanwezig zijn die de respons op de behandeling kunnen beïnvloeden Gevestigde richtlijnen (Global Initiative for Asthma [GINA] en National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) bevelen inhalatiecorticosteroïden (ICS) aan als eerstelijnstherapie bij alle kinderen met aanhoudende astma om te behandelen het ontstekingsproces en daarmee de symptomen onder controle (piepende ademhaling, kortademigheid, hoesten, nachtelijk wakker worden). Toch blijft momenteel 22%-60% van de kinderen met astma symptomen vertonen of blijft ze slecht onder controle terwijl ze worden behandeld volgens de vastgestelde richtlijnen, waaronder ICS. Er zijn dus aanvullende studies nodig bij kinderen met fenotypes die slecht reageren op op richtlijnen gebaseerde therapie met ICS om een ​​optimale behandeling te identificeren.

Omdat astma-fenotypes zich op dezelfde manier presenteren (hoewel verschillend in ernst), blijft ICS de eerste behandelingslijn voor patiënten met aanhoudend astma, ondanks mogelijke verschillen in onderliggende pathofysiologie (Th2-low en Th2-high endotype). In een gecontroleerd onderzoek bij kinderen met licht tot matig persisterend astma reageerde 55% niet op een monotherapiebehandeling met ICS of montelukast, ondanks een therapietrouw van meer dan 90% op basis van dosistelling. Reactie op ICS-behandeling is in verband gebracht met verschillende markers van een allergisch fenotype, waaronder hogere serum-eosinofiel-kationische eiwitten (of serum-eosinofielenspiegels), verhoogd serum-IgE, positiviteit van huidtesten en verhoogd uitgeademd stikstofmonoxide. Kinderen met milde astma die gedurende 44 weken met ICS zijn behandeld en die een positieve allergeenhuidtest hebben, hebben inderdaad 70% minder kans op een astma-exacerbatie in vergelijking met kinderen zonder positiviteit.

Slechte astmacontrole geassocieerd met onvoldoende respons op de behandeling wordt geassocieerd met meer bezoeken aan zorgverleners, directe kosten en werkverzuim dan mensen met goed gecontroleerde astma. Biomarkergestuurd astmabeheer is voorgesteld als een opkomende strategie om de astmacontrole te verbeteren door behandelingsselectie af te stemmen op onderliggende endotype (Th2 laag vs. Th2 hoog astma) verschillen in pathofysiologie. Een onderbelichte populatie van kinderen met astma zijn degenen die geen allergisch fenotype hebben. De behandelingsrespons op ICS is slecht in deze populatie, maar studies zijn beperkt tot subgroepanalyse van grotere populaties van gemengde fenotypes. Daarom kunnen die kinderen die geen allergisch fenotype hebben, mogelijk niet optimaal worden behandeld met de door de richtlijn aanbevolen ICS-therapie en hebben studies gericht op dit fenotype nodig.

Variabiliteit in de definitie van het fenotype van niet-atopisch astma Het fenotype van niet-atopisch astma is onvolledig beschreven en gepubliceerde studies rapporteren vaak wisselende kenmerken. Typische kenmerken zijn de afwezigheid van atopische ziekten zoals allergische rhinitis, eczeem of voedselallergieën; met normale serum-IgE-spiegels; en met normale serum-eosinofielenniveaus. De meest voorkomende factor die het kind met niet-atopisch astma identificeert, is een negatieve huidpriktest (SPT) voor veel voorkomende aeroallergenen in combinatie met door een arts gediagnosticeerd astma.

De respons op inhalatiecorticosteroïden bij kinderen met niet-atopisch astma is suboptimaal en de behandelingsopties zijn niet goed bestudeerd.

Het niet-atopische astma-endotype wordt gekenmerkt door een overwegend neutrofiele ontsteking van de luchtwegen (Th2-laag astma), terwijl kinderen met atopisch astma vaker verhoogde eosinofielen in de luchtwegen hebben (Th1-hoog astma).27 Talrijke studies hebben aangetoond dat kinderen met atopische aandoeningen (eosinofiele luchtwegontsteking) een gunstige respons hebben op inhalatiecorticosteroïden. Studies van kinderen met goed gekarakteriseerde niet-atopische (voornamelijk neutrofiele versus eosinofiele luchtwegontsteking) ontbreken echter. In grote onderzoeken om de behandelingsrespons van kinderen (~300 deelnemers/onderzoek) met milde tot matige astma te evalueren, had 20% een negatieve SPT, maar de resultaten van deze onderzoeken rapporteren het responspercentage voor de populatie als geheel, waardoor een differentiële responspercentage volgens naar atopische status.

Kinderen die niet reageren op lage doses ICS (symptomen zijn niet onder controle) krijgen therapie aangevuld met een leukotrieenreceptorantagonist (montelukast), een langwerkende geïnhaleerde bèta-2-agonist of een hogere dosis ICS volgens vastgestelde behandelingsrichtlijnen. Interessant is dat een recente systematische review van 30 onderzoeken bij kinderen suggereert dat variërende fenotypische kenmerken nuttig kunnen zijn bij het identificeren van kinderen die mogelijk reageren op een specifieke behandelingsklasse.6 Met name kinderen zonder een voorgeschiedenis van eczeem, ongeacht ras of etniciteit, kunnen beter reageren op aanvullende bronchusverwijdende behandeling (langwerkende geïnhaleerde bèta-2-agonist) in vergelijking met andere behandelingskeuzes in combinatie met ICS-therapie. Deze gegevens zijn belangrijk omdat ze suggereren dat behandeling met een bronchusverwijder, zoals langwerkende geïnhaleerde bèta2-agonisten of langwerkende muscarineantagonisten (bijv. tiotropium) kan een rol spelen als behandelingsoptie bij kinderen die atopische kenmerken missen.

Bij de initiële behandeling van licht persisterend astma voor alle leeftijden kan ICS of montelukast als monotherapie worden gebruikt. Behandeling met ICS-corticosteroïden is niet zonder risico bij kinderen en is in verband gebracht met groeiremming, bijniersuppressie, orale candidiasis en andere effecten. Bovendien kunnen deze medicijnen duur zijn, wat mogelijk bijdraagt ​​​​aan een slechte therapietrouw. Montelukast wordt echter niet meer zo vaak gebruikt vanwege de bescheiden effecten op de astmacontrole en de mogelijkheid van neuropsychiatrische bijwerkingen. Langwerkende bèta-2-agonisten voor inhalatie zijn niet geïndiceerd als monotherapie bij astma vanwege het ontbreken van ontstekingsremmende eigenschappen, maar kunnen synergetische effecten hebben bij gebruik met een ICS. Langwerkende muscarineantagonisten (tiotropium) zijn momenteel alleen geïndiceerd voor matig tot ernstig persisterend astma in combinatie met ICS bij kinderen van 6 jaar en ouder. Daarom zijn er nieuwe therapeutische opties nodig voor jonge kinderen met astma met milde persisterende astma.

Er zijn geen studies die prospectief de respons op de behandeling bij kinderen met niet-atopisch astma hebben onderzocht. Een post-hoc analyse die biomarkers van respons op een ICS (fluticason) of montelukast onderzocht bij kinderen met milde tot matige astma, toonde aan dat degenen met lagere atopische kenmerken (laag totaal aantal eosinofielen in het bloed, laag serum eosinofiel kationisch eiwit, laag serum IgE ), en lage fractie van uitgeademd stikstofmonoxide) reageerden minder snel op behandeling met ICS. In een andere post-hocanalyse van kinderen met milde astma die werden behandeld met inhalatiebeclomethason (een ICS), hadden degenen die geen huidtestpositiviteit vertoonden of een lager serum-IgE hadden respectievelijk 70% en 85% meer kans op een exacerbatie waarvoor behandeling met ICS.

Bewijs van de effectiviteit en veiligheid van tiotropium bij patiënten met astma en lage eosinofiele belasting Tiotropium is een langwerkende muscarine-antagonist. Door de activiteit van de muscarinereceptor te blokkeren, biedt tiotropium een ​​alternatieve route om de luchtwegreactiviteit, slijmsecretie en ontsteking (in vitro) te verminderen. Er zijn recente gegevens die suggereren dat tiotropium monotherapie effectief en veilig is bij adolescenten en volwassenen met licht persisterend astma.8 Deelnemers met licht aanhoudend astma werden gerandomiseerd naar mometason (een ICS), tiotropium of placebo-monotherapie in een cross-overontwerp met als primair resultaat astmacontrole.8 Van degenen met een laag sputum-eosinofielengehalte (<2%) reageerde 57% beter op ICS en 60% reageerde beter op tiotropium versus placebo (in wezen geen verschil tussen ICS en tiotropium in vergelijking met placebo). Omgekeerd reageerde 74% van degenen met een hoog eosinofielengehalte in het sputum beter op mometason en reageerde 57% beter op tiotropium versus placebo, wat aangeeft dat Th2-hoog astma bij voorkeur reageert op ICS. Deze gegevens bevestigen dus dat mensen met een hoog sputum-eosinofielengehalte (groter atopisch aangedreven astma) beter reageren op ICS, maar de keuze tussen een ICS en tiotropium bij mensen met een laag sputum-eosinofielen is minder duidelijk. Ondanks een laag eosinofielengehalte in het sputum, had 80% van de deelnemers ten minste één positieve allergeentest bij baseline, wat aangeeft dat er nog steeds een component van atopie aanwezig was. In de huidige pilotstudie zullen we de veiligheid van tiotropium-monotherapie vergelijken met ICS-monotherapie bij kinderen van wie zorgvuldig is vastgesteld dat ze licht persisterend astma hebben met een niet-atopisch fenotype. We verwachten dat de veiligheidsresultaten voor astmacontrole na behandeling met tiotropium vergelijkbaar zullen zijn met de resultaten na behandeling met ICS. Bovendien kunnen de resultaten van deze studie wijzen op de noodzaak om meer effectieve behandelingsopties voor niet-atopisch astma te bestuderen.

VOORLOPIGE STUDIES/VOORUITGANGSRAPPORT We hebben voorlopige gegevens van een secundaire analyse van de eerder beschreven studie van ICS en tiotropium bij patiënten met licht persisterend astma (manuscript ingediend door Blake en Lang, co-auteurs). We ontdekten dat bij adolescenten de Th2-hoge biomarkers, aeroallergeenpositiviteit (# van positief specifiek IgE) en ln(IgE) de respons op ICS voorspellen [AUC (95% BI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 en 0,73 (respectievelijk 0,58-0,87), p=0,002]. Geen Th2-hoge biomarkergegevens voorspelt respons op tiotropium. Een fenotypische marker van luchtwegreactiviteit (post-albuterol geforceerd expiratoir volume in 1 seconde) voorspelde echter wel de respons op tiotropium bij adolescenten (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Deze gegevens suggereren dat adolescenten zonder Th2-hoog astma (bijv. een niet-atopisch fenotype) mogelijk minder goed reageren op ICS.

ONDERZOEKSOPZET EN METHODEN INCLUSIEF STATISTISCHE ANALYSE

Specifiek doel en hypothese:

Specifiek doel 1 is het uitvoeren van een gerandomiseerde cross-over pragmatische haalbaarheidspilot-veiligheidsstudie van 6 weken behandeling met tiotropium-monotherapie vs. ICS bij kinderen van 6 tot 11 jaar oud met niet-atopische milde persisterende astma. De hypothese is dat er geen belangrijke verschillen zullen zijn in veiligheidsbeoordelingen (astmacontrole, bijwerkingen) tussen tiotropium- en ICS-therapie die een grotere klinische studie in de weg zouden staan ​​en dat bewijs van verbeterde astmacontrole kan worden waargenomen met tiotropium.

Studie ontwerp:

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, open-label cross-over pilot-haalbaarheidsstudie. Kinderen met gecontroleerde niet-atopische milde persisterende astma van 6 tot 11 jaar zullen worden ingeschreven. Kinderen worden gerandomiseerd naar een behandeling van 6 weken met tiotropium of ICS, gevolgd door een wash-out van 2 weken en vervolgens naar de alternatieve behandeling. Deze opzet werd gebruikt in het onderzoek naar tiotropium en ICS bij adolescenten en volwassenen met astma, zoals beschreven in rubriek. van een alternatieve behandelingsperiode van 6 weken) en na een alternatieve behandelingsperiode van 6 weken). De verslechtering van astma wordt in realtime beoordeeld met behulp van de dagelijkse digitale agenda (zie hieronder en bijlage). De deelnemers zullen worden gerekruteerd uit de afdelingen Longgeneeskunde en Allergie in Nemours Jacksonville. Zie onderstaand studieschema. Alle deelnemers krijgen indien nodig bij baseline een astma-actieplan.

Tiotropium- en ICS-behandelingen:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) is goedgekeurd als eenmaal daagse onderhoudsbehandeling van astma bij patiënten van 6 jaar en ouder. De goedgekeurde dosis is 2,5 mcg eenmaal daags, toegediend als 2 inhalaties van 1,25 mcg/inhalatie bij patiënten en wordt doorgaans toegediend als achtergrondbehandeling met ICS. Deze dosis is eerder onderzocht bij kinderen van 6 tot 11 jaar met matige tot ernstige astma.39,40 Omdat we voorstellen om tiotropium als monotherapie te gebruiken, heeft Dr. Vazquez in december 2020 contact opgenomen met de FDA en werd een IND-aangifte aanbevolen.

ICS-therapie vindt plaats op het medicijn en de dosis die wordt bepaald door de behandelend arts en beschikbaar is via de verzekering van de deelnemer. ICS wordt niet verstrekt als onderdeel van deze proefperiode. Voor deze proef is Tiotropium begroot.