Пилотное исследование тиотропия по сравнению с ингаляционными кортикостероидами у детей с неатопической астмой (TioNAAP) (TioNAAP)

Вариации фенотипа астмы указывают на необходимость улучшения адаптации вариантов лечения Астма является наиболее распространенным хроническим заболеванием среди детей во всем мире. Астма характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей; симптомы различаются по интенсивности и частоте с течением времени. Фенотип астмы (наблюдаемые характеристики, такие как симптомы и функция легких) может проявляться сходным образом у детей, но различия в лежащих в его основе эндотипах (патофизиологические и/или молекулярные механизмы, например, Т-хелперный тип 2 (Th2) — низкий уровень и Th2 — высокий уровень астмы) указывают на наличие различных процессов, которые могут повлиять на ответ на лечение. Установленные руководства (Глобальная инициатива по астме [GINA] и Национальный институт сердца, легких и крови [NHLBI]) рекомендуют ингаляционные кортикостероиды (ICS) в качестве терапии первой линии у всех детей с персистирующей астмой для лечения воспалительный процесс и, таким образом, контролировать симптомы (хрипы, одышка, кашель, ночные пробуждения). Тем не менее, в настоящее время у 22-60% детей с астмой симптомы сохраняются или плохо контролируются при лечении в соответствии с установленными рекомендациями, включающими ИГКС. Таким образом, необходимы дополнительные исследования у детей с фенотипами, которые плохо реагируют на терапию ИГКС, основанную на рекомендациях, для определения оптимального ведения.

Поскольку фенотипы астмы проявляются схожим образом (хотя и различаются по степени тяжести), ICS продолжают оставаться первой линией лечения пациентов с персистирующей астмой, несмотря на возможные различия в лежащей в основе патофизиологии (Th2-низкий и Th2-высокий эндотипы). В контролируемом исследовании у детей с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести 55% не реагировали на монотерапию ИГКС или монтелукастом, несмотря на более чем 90% приверженность лечению по подсчету дозы. Ответ на лечение ICS был связан с несколькими маркерами аллергического фенотипа, которые включают более высокий уровень катионного белка эозинофилов в сыворотке (или уровни эозинофилов в сыворотке), повышенный уровень IgE в сыворотке, положительные кожные пробы и повышенный уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе. Действительно, у детей с легкой астмой, получавших ИГКС в течение 44 недель и имеющих положительный кожный тест на аллерген, вероятность обострения астмы на 70% ниже по сравнению с детьми без положительного результата.

Плохой контроль астмы, связанный с неадекватным ответом на лечение, связан с большим количеством посещений врача, прямыми расходами и невыходами на работу, чем у пациентов с хорошо контролируемой астмой. Управление астмой на основе биомаркеров было предложено в качестве новой стратегии для улучшения контроля над астмой путем сопоставления выбора лечения с различиями в основном эндотипе (Th2 с низким уровнем Th2 против Th2 с высоким уровнем астмы) в патофизиологии. Малоизученная популяция детей с астмой – это дети, у которых отсутствует аллергический фенотип. Ответ на лечение ICS в этой популяции плохой, но исследования были ограничены анализом подгрупп из более крупных популяций со смешанными фенотипами. Следовательно, те дети, у которых отсутствует аллергический фенотип, не могут быть оптимально пролечены рекомендованной в руководствах терапией ICS и требуют исследований, сфокусированных на этом фенотипе.

Вариабельность в определении фенотипа неатопической астмы Фенотип неатопической астмы описан не полностью, и опубликованные исследования часто сообщают о различных характеристиках. Типичные характеристики включают отсутствие атопических заболеваний, таких как аллергический ринит, экзема или пищевая аллергия; наличие нормальных уровней сывороточного IgE; и нормальные уровни эозинофилов в сыворотке крови. Наиболее частым фактором, выявляющим ребенка с неатопической астмой, является отрицательный кожный прик-тест (КПТ) на распространенные аэроаллергены в сочетании с диагностированной врачом астмой.

Реакция на ингаляционные кортикостероиды у детей с неатопической астмой субоптимальна, а варианты лечения недостаточно изучены.

Эндотип неатопической астмы характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением дыхательных путей (Th2-низкая астма), тогда как у детей с атопической астмой чаще наблюдается повышенный уровень эозинофилов в дыхательных путях (Th1-высокая астма)27. Многочисленные исследования показали, что дети с атопическим заболеванием (эозинофильным воспалением дыхательных путей) имеют положительный ответ на ингаляционные кортикостероиды. Тем не менее, исследования детей с хорошо охарактеризованным неатопическим (преимущественно нейтрофильным или эозинофильным) воспалением дыхательных путей отсутствуют. В крупных исследованиях по оценке ответа на лечение детей (около 300 участников/испытание) с астмой легкой и средней степени тяжести у 20% был отрицательный КПТ, однако результаты этих исследований сообщают о частоте ответа для популяции в целом, тем самым опуская дифференциальную частоту ответа в зависимости от к атопическому статусу.

Детям, которые не реагируют на низкие дозы ИГКС (симптомы не контролируются), назначают антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст), ингаляционные бета2-агонисты длительного действия или более высокие дозы ИГКС в соответствии с установленными рекомендациями по лечению. Интересно, что недавний систематический обзор 30 испытаний с участием детей предполагает, что различные фенотипические характеристики могут быть полезны при выявлении детей, которые могут реагировать на определенный класс лечения.6 В частности, дети без экземы в анамнезе, независимо от расы или этнической принадлежности, могут иметь лучший ответ на дополнительное лечение бронходилататорами (ингаляционными бета2-агонистами длительного действия) по сравнению с другими вариантами лечения в сочетании с терапией ICS. Эти данные важны, поскольку они предполагают, что бронхорасширяющая терапия, такая как ингаляционные бета2-агонисты длительного действия или мускариновые антагонисты длительного действия (например, тиотропий) может использоваться в качестве варианта лечения детей, у которых отсутствуют признаки атопии.

При начальном лечении персистирующей бронхиальной астмы легкой степени у всех возрастных групп в качестве монотерапии можно использовать ИГКС или монтелукаст. Лечение кортикостероидами ICS небезопасно для детей и связано с подавлением роста, подавлением надпочечников, кандидозом полости рта и другими эффектами. Кроме того, эти лекарства могут быть дорогими, что потенциально способствует плохой приверженности лечению. Однако монтелукаст больше не используется так часто из-за умеренного влияния на контроль над астмой и потенциального нейропсихиатрического неблагоприятного воздействия. Ингаляционные бета2-агонисты длительного действия не показаны в качестве монотерапии при астме из-за отсутствия противовоспалительных свойств, но могут оказывать синергетическое действие при использовании с ИГКС. Антагонисты мускариновых рецепторов длительного действия (тиотропий) в настоящее время показаны только при персистирующей астме средней и тяжелой степени в сочетании с ИГКС у детей 6 лет и старше. Поэтому необходимы новые терапевтические возможности для детей раннего возраста с астмой легкой персистирующей формы.

Нет исследований, в которых проспективно изучалась эффективность лечения у детей с неатопической астмой. Апостериорный анализ, в котором изучались биомаркеры ответа на ИГКС (флутиказон) или монтелукаст у детей с астмой легкой и средней степени тяжести, показал, что у детей с более низкими атопическими характеристиками (низкое количество эозинофилов в крови, низкий уровень катионного белка эозинофилов в сыворотке, низкий уровень IgE в сыворотке крови) ) и низкая доля оксида азота в выдыхаемом воздухе) с меньшей вероятностью реагировали на лечение ICS. В другом апостериорном анализе детей с легкой астмой, получавших ингаляционный беклометазон (ИГКС), у детей, у которых отсутствовали положительные кожные пробы или у которых был более низкий сывороточный IgE, вероятность обострения, требующего лечения ингибиторами протеазы, была на 70% и 85% соответственно выше. ИКС.

Доказательства эффективности и безопасности тиотропия у пациентов с астмой и низкой эозинофильной нагрузкой Тиотропий является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Блокируя активность мускариновых рецепторов, тиотропий предлагает альтернативный путь снижения реактивности дыхательных путей, секреции слизи и воспаления (in vitro). Недавно появились данные, позволяющие предположить, что монотерапия тиотропием эффективна и безопасна у подростков и взрослых с легкой персистирующей астмой.8 Участники с легкой персистирующей астмой были рандомизированы для получения монотерапии мометазоном (ИГКС), тиотропием или плацебо в перекрестном дизайне с первичным результатом контроля астмы.8 Из пациентов с низким уровнем эозинофилов в мокроте (<2%) у 57% был лучший ответ на ИГКС, а у 60% был лучший ответ на тиотропий по сравнению с плацебо (практически нет различий между ИКС и тиотропием по сравнению с плацебо). И наоборот, из пациентов с высоким уровнем эозинофилов в мокроте у 74% был лучший ответ на мометазон, а у 57% был лучший ответ на тиотропий по сравнению с плацебо, что указывает на то, что астма с высоким уровнем Th2 предпочтительно реагирует на ICS. Таким образом, эти данные подтверждают, что пациенты с высоким уровнем эозинофилов в мокроте (более выраженная атопическая астма) лучше реагируют на ИГКС, но выбор между ИГКС и тиотропием у пациентов с низким уровнем эозинофилов в мокроте менее ясен. Несмотря на низкий уровень эозинофилов в мокроте, у 80% участников исходно был хотя бы один положительный тест на аллерген, что указывает на наличие компонента атопии. В настоящем пилотном исследовании мы сравним безопасность монотерапии тиотропием с монотерапией ИГКС у детей, которые были точно определены как больные легкой персистирующей астмой с неатопическим фенотипом. Мы ожидаем, что результаты безопасности контроля астмы после лечения тиотропием будут аналогичны результатам после лечения ICS. Кроме того, результаты этого исследования могут указывать на необходимость изучения более эффективных вариантов лечения неатопической астмы.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ/ОТЧЕТ О ПРОГРЕССЕ У нас есть предварительные данные вторичного анализа ранее описанного исследования применения ИКС и тиотропия у пациентов с легкой персистирующей астмой (рукопись представлена ​​Blake and Lang, соавторы). Мы обнаружили, что у подростков высокие биомаркеры Th2, положительная реакция на аэроаллерген (количество положительных специфических IgE) и ln(IgE) предсказывают ответ на ICS [AUC (95% ДИ), 0,69 (0,52–0,85), p = 0,028 и 0,73. (0,58-0,87), р=0,002 соответственно]. Данные биомаркера Th2-high не позволяют предсказать реакцию на тиотропий. Однако фенотипический маркер реактивности дыхательных путей (объем форсированного выдоха после введения альбутерола за 1 секунду) действительно предсказывал реакцию на тиотропий у подростков (AUC 0,77 ± 0,60–0,95). р=0,002. Эти данные свидетельствуют о том, что подростки без астмы с высоким уровнем Th2 (например, неатопического фенотипа) могут быть менее чувствительны к ИКС.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ, ВКЛЮЧАЯ СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Конкретная цель и гипотеза:

Конкретная цель 1 — провести рандомизированное перекрестное практическое пилотное исследование безопасности 6-недельного лечения монотерапией тиотропием по сравнению с ИГКС у детей в возрасте от 6 до 11 лет с неатопической легкой персистирующей астмой. Гипотеза заключается в том, что не будет существенных различий в оценках безопасности (контроль астмы, нежелательные явления) между тиотропием и терапией ИГКС, которые помешали бы проведению более крупного клинического исследования, и что при применении тиотропия могут наблюдаться признаки улучшения контроля над астмой.

Дизайн исследования:

Это проспективное рандомизированное открытое перекрестное пилотное технико-экономическое обоснование. В исследование будут включены дети с контролируемой неатопической легкой персистирующей астмой в возрасте от 6 до 11 лет. Дети будут рандомизированы для 6-недельного лечения тиотропием или ИКС с последующим 2-недельным вымыванием, а затем рандомизированы для альтернативного лечения. Этот дизайн использовался в исследовании тиотропия и ИГКС у подростков и взрослых с астмой, описанном в разделе. альтернативного лечения (6-недельный период) и после альтернативного 6-недельного периода лечения). Ухудшение астмы будет оцениваться в режиме реального времени с использованием ежедневного цифрового дневника (см. ниже и Приложение). Участники будут набраны из отделений пульмонологии и аллергии в Nemours Jacksonville. См. схему исследования ниже. Всем участникам будет предоставлен План действий по борьбе с астмой на исходном уровне по мере необходимости.

Лечение тиотропием и ИКС:

Тиотропий (Спирива® Респимат®, Берингер Ингельхайм Интернэшнл) одобрен для поддерживающей терапии астмы один раз в день у пациентов в возрасте 6 лет и старше. Утвержденная доза составляет 2,5 мкг один раз в день, доставляемая пациентам в виде 2 ингаляций по 1,25 мкг/ингаляция, и обычно вводится на фоне лечения ИГКС. Эта доза ранее изучалась у детей в возрасте от 6 до 11 лет с астмой средней и тяжелой степени.39,40 Поскольку мы предлагаем использовать тиотропий в качестве монотерапии, д-р Васкес связался с FDA в декабре 2020 г., и было рекомендовано подать заявку в IND.

Терапия ICS будет осуществляться с использованием препарата и дозы, определяемых лечащим врачом и доступных по страховке участника. ICS не будет предоставляться в рамках этого испытания. Тиотропий предусмотрен в бюджете для этого исследования.