Tiotrópio vs. Corticosteróides inalatórios em crianças com asma não atópica Estudo piloto (TioNAAP) (TioNAAP)

As variações do fenótipo da asma sugerem a necessidade de uma melhor adaptação das opções de tratamento A asma é a doença crônica mais comum entre as crianças em todo o mundo. A asma é caracterizada por inflamação crônica das vias aéreas; os sintomas variam em intensidade e frequência ao longo do tempo. O fenótipo da asma (características observáveis, como sintomas e função pulmonar) pode apresentar-se de forma semelhante em crianças, mas há diferenças nos endotipos subjacentes (mecanismos fisiopatológicos e/ou moleculares, por exemplo, células T auxiliares tipo 2 (Th2)-baixo e asma alto-Th2) indicam que estão presentes vários processos que podem afetar a resposta ao tratamento Diretrizes estabelecidas (Global Initiative for Asthma [GINA] e National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) recomendam corticosteróides inalados (ICS) como terapia de primeira linha em todas as crianças com asma persistente para controlar o processo inflamatório e assim, controlar os sintomas (sibilos, falta de ar, tosse, despertares noturnos). No entanto, atualmente, 22% a 60% das crianças com asma continuam apresentando sintomas ou permanecem mal controladas enquanto tratadas de acordo com as diretrizes estabelecidas, que incluem ICS. Assim, estudos adicionais são necessários em crianças com fenótipos que respondem mal à terapia baseada em diretrizes com ICS para identificar o manejo ideal.

Como os fenótipos da asma se apresentam de maneira semelhante (embora difiram por gravidade), os ICS continuam a ser a primeira linha de tratamento para pacientes com asma persistente, apesar das possíveis diferenças na fisiopatologia subjacente (endótipo Th2-baixo e Th2-alto). Em um estudo controlado em crianças com asma persistente leve a moderada, 55% não responderam ao tratamento de monoterapia com CI ou montelucaste, apesar de mais de 90% de adesão pela contagem de dose. A resposta ao tratamento com CI foi associada a vários marcadores de um fenótipo alérgico que incluem proteína catiônica eosinófila sérica elevada (ou níveis séricos de eosinófilos), IgE sérica elevada, positividade de teste cutâneo e óxido nítrico exalado elevado. De fato, crianças com asma leve tratadas com CI por mais de 44 semanas e com teste cutâneo alérgeno positivo têm 70% menos chances de apresentar exacerbação da asma quando comparadas com crianças sem positividade.

O controle deficiente da asma associado à resposta inadequada ao tratamento está associado a mais visitas ao médico, custos diretos e absenteísmo no trabalho do que aqueles com asma bem controlada. O manejo da asma baseado em biomarcadores foi sugerido como uma estratégia emergente para melhorar o controle da asma, combinando a seleção do tratamento com as diferenças subjacentes do endotipo (asma Th2 baixa vs. Th2 alta) na fisiopatologia. Uma população pouco estudada de crianças com asma é aquela que não apresenta fenótipo alérgico. A resposta ao tratamento com ICS é ruim nessa população, mas os estudos foram limitados à análise de subgrupos de populações maiores de fenótipos mistos. Portanto, aquelas crianças que não apresentam um fenótipo alérgico podem não ser tratadas de maneira ideal com a terapia com CI recomendada por diretrizes e requerem estudos focados nesse fenótipo.

Variabilidade na definição do fenótipo de asma não atópica O fenótipo de asma não atópica foi descrito de forma incompleta e os estudos publicados frequentemente relatam características variadas. As características típicas incluem a ausência de doenças atópicas, como rinite alérgica, eczema ou alergias alimentares; ter níveis séricos de IgE normais; e com níveis séricos de eosinófilos normais. O fator mais comum que identifica a criança com asma não atópica é um teste cutâneo negativo (SPT) para aeroalérgenos comuns em combinação com asma diagnosticada pelo médico.

A resposta ao corticosteróide inalatório em crianças com asma não atópica é subótima e as opções de tratamento não são bem estudadas.

O endotipo de asma não atópica é caracterizado por uma inflamação predominantemente neutrofílica das vias aéreas (asma Th2-baixa), enquanto crianças com asma atópica mais comumente apresentam eosinófilos elevados nas vias aéreas (asma alta-Th1).27 Numerosos estudos descobriram que crianças com doença atópica (inflamação eosinofílica das vias aéreas) têm uma resposta benéfica aos corticosteróides inalados. No entanto, faltam estudos de crianças com inflamação não atópica bem caracterizada (predominantemente neutrofílica versus eosinofílica das vias aéreas). Em grandes estudos para avaliar a resposta ao tratamento de crianças (~300 participantes/ensaio) com asma leve a moderada, 20% tiveram SPT negativo, mas os resultados desses estudos relatam a taxa de resposta para a população como um todo, omitindo assim uma taxa de resposta diferencial de acordo com ao estado atópico.

As crianças que não respondem a doses baixas de CI (os sintomas não são controlados) têm terapia aumentada com um antagonista do receptor de leucotrieno (montelucaste), um agonista beta2 inalatório de ação prolongada ou uma dose mais alta de CI de acordo com as diretrizes de tratamento estabelecidas. Curiosamente, uma revisão sistemática recente de 30 estudos em crianças sugere que características fenotípicas variadas podem ser úteis na identificação de crianças que podem responder a uma classe específica de tratamento.6 Em particular, crianças sem história de eczema, independentemente da raça ou etnia, podem ter uma melhor resposta ao tratamento com broncodilatador adicionado (agonista beta2 inalatório de longa duração) em comparação com outras opções de tratamento quando combinadas com a terapia com CI. Esses dados são importantes porque sugerem que a terapia broncodilatadora, como agonista beta2 inalatório de ação prolongada ou antagonistas muscarínicos de ação prolongada (p. tiotrópio) pode ter um papel como opção de tratamento em crianças sem características atópicas.

No tratamento inicial da asma persistente leve para todas as idades, CI ou montelucaste podem ser usados ​​como monoterapia. O tratamento com corticosteróides ICS não é isento de riscos em crianças e tem sido associado à supressão do crescimento, supressão adrenal, candidíase oral e outros efeitos. Além disso, esses medicamentos podem ser caros, o que potencialmente contribui para a baixa adesão. No entanto, o montelucaste não é mais usado com frequência devido aos efeitos modestos no controle da asma e ao potencial de efeitos adversos neuropsiquiátricos. Os beta-2 agonistas inalatórios de ação prolongada não são indicados como monoterapia na asma devido à falta de propriedades anti-inflamatórias, mas podem ter efeitos sinérgicos quando usados ​​com um CI. Antagonistas muscarínicos de ação prolongada (tiotrópio) são atualmente indicados apenas para asma persistente moderada a grave em conjunto com CI em crianças de 6 anos ou mais. Portanto, novas opções terapêuticas são necessárias para crianças pequenas com asma persistente leve.

Não há estudos que tenham examinado prospectivamente a resposta ao tratamento em crianças com asma não atópica. Uma análise post-hoc que examinou biomarcadores de resposta a um CI (fluticasona) ou montelucaste em crianças com asma leve a moderada descobriu que aquelas que tinham características atópicas mais baixas (contagem total de eosinófilos no sangue baixa, proteína catiônica eosinófila sérica baixa, IgE sérica baixa ) e baixa fração de óxido nítrico exalado) tiveram menor probabilidade de responder ao tratamento com CI. Em outra análise post-hoc de crianças com asma leve tratadas com beclometasona inalatória (um ICS), aquelas que não apresentaram positividade no teste cutâneo ou tiveram IgE sérica mais baixa tiveram 70% e 85%, respectivamente, mais chances de experimentar uma exacerbação que requer tratamento com ICS.

Evidência da eficácia e segurança do tiotrópio em pacientes com asma e baixa carga eosinofílica O tiotrópio é um antagonista muscarínico de ação prolongada. Ao bloquear a atividade do receptor muscarínico, o tiotrópio oferece uma via alternativa para diminuir a reatividade das vias aéreas, a secreção de muco e a inflamação (in vitro). Existem dados recentes que sugerem que a monoterapia com tiotrópio é eficaz e segura em adolescentes e adultos com asma persistente leve.8 Os participantes com asma persistente leve foram randomizados para monoterapia com mometasona (um ICS), tiotrópio ou placebo em um projeto cruzado com um resultado primário de controle da asma.8 Daqueles com baixo nível de eosinófilos no escarro (<2%), 57% tiveram uma melhor resposta ao ICS e 60% tiveram uma melhor resposta ao tiotrópio versus placebo (essencialmente nenhuma diferença entre ICS e tiotrópio quando comparado ao placebo). Por outro lado, daqueles com alto nível de eosinófilos no escarro, 74% tiveram uma melhor resposta à mometasona e 57% tiveram uma melhor resposta ao tiotrópio versus placebo, indicando que a asma com alto nível de Th2 responde preferencialmente ao CI. Assim, esses dados confirmam que aqueles com alto nível de eosinófilos no escarro (maior asma atópica) têm uma melhor resposta ao CI, mas a escolha entre CI e tiotrópio naqueles com baixos eosinófilos no escarro é menos clara. Apesar de ter um baixo nível de eosinófilos no escarro, 80% dos participantes tiveram pelo menos um teste de alérgeno positivo no início do estudo, indicando que um componente de atopia ainda estava presente. No presente estudo piloto, compararemos a segurança da monoterapia com tiotrópio versus a monoterapia com CI em crianças que foram cuidadosamente definidas como portadoras de asma persistente leve com fenótipo não atópico. Esperamos que os resultados de segurança do controle da asma após o tratamento com tiotrópio sejam semelhantes aos resultados após o tratamento com CI. Além disso, os resultados deste estudo podem indicar a necessidade de estudar opções de tratamento mais eficazes para a asma não atópica.

ESTUDOS PRELIMINARES/RELATÓRIO DE PROGRESSO Temos dados preliminares de uma análise secundária do estudo previamente descrito de CI e tiotrópio em pacientes com asma persistente leve (manuscrito submetido a Blake e Lang, co-autores). Descobrimos que, em adolescentes, os biomarcadores Th2-high, a positividade do aeroalérgeno (# de IgE específica positiva) e ln(IgE) predizem a resposta ao CI [AUC (95% CI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 e 0,73 (0,58-0,87), p=0,002, respectivamente]. Nenhum dado de biomarcador Th2 alto prediz a resposta ao tiotrópio. No entanto, um marcador fenotípico de capacidade de resposta das vias aéreas (Volume Expiratório Forçado pós-salbuterol em 1 segundo) previu a resposta ao tiotrópio em adolescentes (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Esses dados sugerem que adolescentes sem asma de alto nível Th2 (por exemplo, um fenótipo não atópico) podem ser menos responsivos ao CI.

PROJETO DE PESQUISA E MÉTODOS INCLUINDO ANÁLISE ESTATÍSTICA

Objetivo Específico e Hipótese:

O Objetivo Específico 1 é conduzir um estudo piloto de viabilidade pragmática cruzada randomizado de tratamento de 6 semanas com monoterapia com tiotrópio versus CI em crianças de 6 a 11 anos com asma persistente leve não atópica. A hipótese é que não haverá diferenças importantes nas avaliações de segurança (controle da asma, eventos adversos) entre o tiotrópio e a terapia com CI que impeçam o avanço de um estudo clínico maior e que evidências de melhor controle da asma possam ser observadas com o tiotrópio.

Design de estudo:

Este é um estudo piloto de viabilidade prospectivo, randomizado e aberto. Crianças com asma persistente leve não atópica controlada com idades entre 6 e 11 anos serão inscritas. As crianças serão randomizadas para tratamento de 6 semanas com tiotrópio ou ICS, seguidas por um washout de 2 semanas e, em seguida, randomizadas para o tratamento alternativo. Este projeto foi usado no ensaio de tiotrópio e ICS em adolescentes e adultos com asma descrito na seção Os participantes serão avaliados em 4 visitas (linha de base, após o período de tratamento inicial de 6 semanas, no final do intervalo de 2 semanas (início período de 6 semanas de tratamento alternativo) e após período de tratamento alternativo de 6 semanas). A piora da asma será avaliada em tempo real usando o Diário Digital Diário (ver abaixo e Apêndice). Os participantes serão recrutados nas Divisões de Pneumologia e Alergia em Nemours Jacksonville. Veja esquema de estudo abaixo. Todos os participantes receberão um Plano de Ação para Asma na linha de base, conforme necessário.

Tratamentos com tiotrópio e ICS:

Tiotrópio (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) é aprovado como tratamento de manutenção de asma uma vez ao dia em pacientes com 6 anos ou mais. A dose aprovada é de 2,5mcg uma vez ao dia administrada em 2 inalações de 1,25mcg/inalação em pacientes e é normalmente administrada no tratamento de base com CI. Esta dose foi previamente estudada em crianças de 6 a 11 anos com asma moderada a grave.39,40 Como estamos propondo o uso de tiotrópio como monoterapia, o Dr. Vazquez entrou em contato com o FDA em dezembro de 2020 e uma submissão IND foi recomendada.

A terapia com ICS será feita com o medicamento e a dose determinados pelo médico assistente e disponível através do seguro do participante. O ICS não será fornecido como parte deste teste. O tiotrópio está orçado para este estudo.