Tiotropium vs. inhalerede kortikosteroider hos børn med ikke-natopisk astma Pilotundersøgelse (TioNAAP) (TioNAAP)

Astma Fænotypevariationer tyder på behovet for bedre skræddersyede behandlingsmuligheder Astma er den mest almindelige kroniske sygdom blandt børn på verdensplan. Astma er karakteriseret ved kronisk luftvejsbetændelse; symptomer varierer efter intensitet og hyppighed over tid. Astmafænotypen (observerbare karakteristika såsom symptomer og lungefunktion) kan forekomme på samme måde hos børn, men forskelle i de underliggende endotyper (patofysiologiske og/eller molekylære mekanismer, f.eks. T-hjælper type 2 celle (Th2)-lav og Th2-høj astma) indikerer, at der er forskellige processer til stede, som kan påvirke behandlingens respons. den inflammatoriske proces og dermed kontrollere symptomer (hvæsen, åndenød, hoste, natlige opvågninger). Men i øjeblikket fortsætter 22%-60% af børn med astma med at vise symptomer eller forbliver dårligt kontrolleret, mens de behandles i henhold til de etablerede retningslinjer, som inkluderer ICS. Der er således behov for yderligere undersøgelser hos børn med fænotyper, der reagerer dårligt på retningslinjebaseret terapi med ICS for at identificere optimal behandling.

Fordi astmafænotyper forekommer på samme måde (skønt de er forskellige efter sværhedsgrad), fortsætter ICS med at være den første behandlingslinje for patienter med vedvarende astma på trods af potentielle forskelle i underliggende patofysiologi (Th2-lav og Th2-høj endotype). I et kontrolleret forsøg med børn med mild til moderat vedvarende astma reagerede 55 % ikke på monoterapibehandling med enten ICS eller montelukast på trods af over 90 % adhærens ved dosistælling. Respons på ICS-behandling er blevet forbundet med adskillige markører for en allergisk fænotype, som omfatter højere serum eosinofil kationisk protein (eller serum eosinofil niveauer), forhøjet serum IgE, hudtest positivitet og forhøjet udåndet nitrogenoxid. Faktisk er børn med mild astma behandlet med ICS over 44 uger, som har en positiv allergen hudtest, 70 % mindre tilbøjelige til at få en astmaforværring sammenlignet med børn uden positivitet.

Dårlig astmakontrol forbundet med utilstrækkelig behandlingsrespons er forbundet med flere besøg hos lægen, direkte omkostninger og arbejdsfravær end dem med velkontrolleret astma. Biomarkør-drevet astmabehandling er blevet foreslået som en ny strategi til at forbedre astmakontrol ved at matche behandlingsudvælgelse til underliggende endotype (Th2 lav vs. Th2 høj astma) forskelle i patofysiologi. En understuderet population af børn med astma er dem, der mangler en allergisk fænotype. Behandlingsrespons på ICS er dårlig i denne population, men undersøgelser har været begrænset til undergruppeanalyse fra større populationer af blandede fænotyper. Derfor kan de børn, der mangler en allergisk fænotype, muligvis ikke behandles optimalt med vejledende anbefalet ICS-terapi og kræver undersøgelser fokuseret på denne fænotype.

Variabilitet i definitionen af ​​den ikke-natopiske astmafænotype Den ikke-natopiske astmafænotype er blevet ufuldstændigt beskrevet, og publicerede undersøgelser rapporterer ofte om forskellige karakteristika. Typiske karakteristika omfatter fravær af atopiske sygdomme såsom allergisk rhinitis, eksem eller fødevareallergi; har normale serum-IgE-niveauer; og har normale serum eosinofile niveauer. Den mest almindelige faktor, der identificerer et barn med ikke-natopisk astma, er en negativ hudpriktest (SPT) til almindelige aeroallergener i kombination med lægediagnosticeret astma.

Inhaleret kortikosteroidrespons hos børn med ikke-natopisk astma er suboptimal, og behandlingsmulighederne er ikke velundersøgte.

Den ikke-natopiske astmaendotype er karakteriseret ved en overvejende neutrofil inflammation i luftvejene (Th2-lav astma), hvorimod børn med atopisk astma mere almindeligt har forhøjede luftvejs-eosinofiler (Th1-høj astma).27 Talrige undersøgelser har fundet ud af, at børn med atopisk sygdom (eosinofil luftvejsbetændelse) har en gavnlig reaktion på inhalerede kortikosteroider. Der mangler dog undersøgelser af børn med velkarakteriseret ikke-atopisk (overvejende neutrofil versus eosinofil luftvejsbetændelse). I store undersøgelser til evaluering af behandlingsrespons hos børn (~300 deltagere/forsøg) med mild til moderat astma havde 20 % negativ SPT, men resultaterne af disse undersøgelser rapporterer responsrate for befolkningen som helhed, hvorved en differentiel responsrate iht. til atopisk status.

Børn, som ikke reagerer på lave doser af ICS (symptomerne er ikke kontrolleret), får behandling udvidet med en leukotrienreceptorantagonist (montelukast), en langtidsvirkende inhaleret beta2-agonist eller en højere dosis ICS i henhold til etablerede behandlingsretningslinjer. Interessant nok tyder en nylig systematisk gennemgang af 30 forsøg med børn på, at forskellige fænotypiske karakteristika kan være nyttige til at identificere børn, der kan reagere på en specifik behandlingsklasse.6 Især børn uden eksem i anamnesen uanset race eller etnicitet kan have en bedre respons på tilføjet bronkodilatatorbehandling (langtidsvirkende inhaleret beta2-agonist) sammenlignet med andre behandlingsvalg, når de kombineres med ICS-behandling. Disse data er vigtige, fordi de tyder på, at bronkodilatatorbehandling såsom langtidsvirkende inhaleret beta2-agonist eller langtidsvirkende muskarineantagonister (f.eks. tiotropium) kan have en rolle som behandlingsmulighed hos børn, der mangler atopiske træk.

I den indledende behandling af mild vedvarende astma for alle aldre kan ICS eller montelukast anvendes som monoterapi. Behandling med ICS-kortikosteroider er ikke uden risiko hos børn og har været forbundet med væksthæmning, binyrebarksuppression, oral candidiasis og andre effekter. Derudover kan disse medikamenter være dyre, hvilket potentielt bidrager til dårlig vedhæftning. Montelukast anvendes dog ikke længere så almindeligt på grund af beskedne virkninger på astmakontrol og potentialet for neuropsykiatriske bivirkninger. Langtidsvirkende inhalerede beta2-agonister er ikke indiceret som monoterapi ved astma på grund af manglen på antiinflammatoriske egenskaber, men kan have synergistiske virkninger, når de bruges sammen med en ICS. Langtidsvirkende muskarine antagonister (tiotropium) er i øjeblikket kun indiceret til moderat til svær vedvarende astma i forbindelse med ICS hos børn 6 år og ældre. Derfor er der behov for nye terapeutiske muligheder for små børn med astma med mild vedvarende astma.

Der er ingen undersøgelser, som prospektivt har undersøgt behandlingsrespons hos børn med ikke-natopisk astma. En post-hoc-analyse, der undersøgte biomarkører for respons på en ICS (fluticason) eller montelukast hos børn med mild til moderat astma, viste, at de, der havde lavere atopiske karakteristika (lavt totalt antal eosinofiler i blodet, lavt serum eosinofilt kationisk protein, lavt serum IgE ), og en lav andel af udåndet nitrogenoxid) var mindre tilbøjelige til at reagere på behandling med ICS. I en anden post-hoc analyse af børn med mild astma behandlet med inhaleret beclomethason (en ICS), var de, der manglede hudtest positivitet eller havde et lavere serum IgE, henholdsvis 70 % og 85 % mere tilbøjelige til at opleve en eksacerbation, der krævede behandling med ICS.

Bevis for tiotropiums effektivitet og sikkerhed hos patienter med astma og lav eosinofil byrde Tiotropium er en langtidsvirkende muskarin antagonist. Ved at blokere aktiviteten af ​​den muskarine receptor tilbyder tiotropium en alternativ vej til at reducere luftvejsreaktiviteten, slimsekretionen og inflammationen (in vitro). Der er nyere data, der tyder på, at tiotropium monoterapi er effektiv og sikker hos unge og voksne med mild vedvarende astma.8 Deltagere med mild vedvarende astma blev randomiseret til mometason (en ICS), tiotropium eller placebo monoterapi i et crossover-design med et primært resultat af astmakontrol.8 Af dem med et lavt eosinofilniveau i opspyt (<2 %) havde 57 % en bedre respons på ICS, og 60 % havde en bedre respons på tiotropium vs. placebo (i det væsentlige ingen forskel mellem ICS og tiotropium sammenlignet med placebo). Omvendt, af dem med et højt sputum eosinofil niveau, havde 74 % en bedre respons på mometason, og 57 % havde en bedre respons på tiotropium vs. placebo, hvilket indikerer, at Th2-høj astma fortrinsvis reagerer på ICS. Disse data bekræfter således, at dem med et højt sputum-eosinofilniveau (større atopisk drevet astma) har en bedre respons på ICS, men valget mellem ICS og tiotropium hos dem med lavt sputum-eosinofile er mindre klart. På trods af at de havde et lavt eosinofil niveau af opspyt, havde 80 % af deltagerne mindst én positiv allergentest ved baseline, hvilket indikerer, at en komponent af atopi stadig var til stede. I det nuværende pilotstudie vil vi sammenligne sikkerheden ved tiotropium monoterapi vs ICS monoterapi hos børn, der er blevet nøje defineret som havende mild vedvarende astma med en ikke-natopisk fænotype. Vi forventer, at astmakontrollens sikkerhedsresultater efter behandling med tiotropium vil svare til resultaterne efter behandling med ICS. Derudover kan resultater fra denne undersøgelse indikere behovet for at undersøge mere effektive behandlingsmuligheder for ikke-atopisk astma.

FORELØBIGE UNDERSØGELSER/FREMSKRIFTSRAPPORT Vi har foreløbige data fra en sekundær analyse af det tidligere beskrevne studie af ICS og tiotropium hos patienter med mild vedvarende astma (manuskript indsendt Blake og Lang, medforfattere). Vi fandt, at hos teenagere forudsiger Th2-høje biomarkører, aeroallergen positivitet (antal positivt specifikt IgE) og ln(IgE) respons på ICS [AUC (95 % CI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 og 0,73 (0,58-0,87), henholdsvis p=0,002]. Ingen Th2-høj biomarkørdata forudsiger respons på tiotropium. En fænotypisk markør for luftvejsrespons (post-albuterol Forced Expiratory Volume på 1 sekund) forudsagde dog respons på tiotropium hos unge (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Disse data tyder på, at unge uden Th2-høj astma (f.eks. en ikke-natopisk fænotype) kan være mindre følsomme over for ICS.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER HERUNDER STATISTISK ANALYSE

Specifikt mål og hypotese:

Specifikt mål 1 er at udføre et randomiseret, crossover pragmatisk gennemførlighedspilotsikkerhedsstudie af 6-ugers behandling med tiotropium monoterapi vs. ICS hos børn i alderen 6 til 11 år med ikke-natopisk mild vedvarende astma. Hypotesen er, at der ikke vil være væsentlige forskelle i sikkerhedsvurderinger (astmakontrol, uønskede hændelser) mellem tiotropium- og ICS-behandling, der vil udelukke at gå videre med et større klinisk forsøg, og at beviser for forbedret astmakontrol kan observeres med tiotropium.

Studere design:

Dette er et prospektivt, randomiseret, open-label crossover-pilotforsøg. Børn med kontrolleret ikke-natopisk mild vedvarende astma i alderen 6 til 11 år vil blive tilmeldt. Børn vil blive randomiseret til 6 ugers behandling med tiotropium eller ICS efterfulgt af en 2-ugers udvaskning og derefter randomiseret til den alternative behandling. Dette design blev brugt i forsøget med tiotropium og ICS hos unge og voksne med astma beskrevet i afsnit. Deltagerne vil blive vurderet ved 4 besøg (baseline, efter den 6-ugers indledende behandlingsperiode, ved slutningen af ​​den 2-ugers udvaskning (start af alternativ behandling 6-ugers periode), og efter alternativ 6-ugers behandlingsperiode). Astmaforværring vil blive vurderet i realtid ved hjælp af den daglige digitale dagbog (se nedenfor og appendiks). Deltagerne vil blive rekrutteret fra lunge- og allergiafdelingerne i Nemours Jacksonville. Se undersøgelsesskema nedenfor. Alle deltagere får udleveret en astmahandlingsplan ved baseline efter behov.

Tiotropium- og ICS-behandlinger:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) er godkendt som vedligeholdelsesbehandling én gang dagligt af astma hos patienter 6 år og ældre. Den godkendte dosis er 2,5 mcg én gang dagligt leveret som 2 inhalationer af 1,25 mcg/inhalation hos patienter og administreres typisk som baggrundsbehandling med ICS. Denne dosis er tidligere blevet undersøgt hos børn i alderen 6 til 11 år med moderat til svær astma.39,40 Fordi vi foreslår at bruge tiotropium som monoterapi, kontaktede Dr. Vazquez FDA i december 2020, og en IND-indsendelse blev anbefalet.

ICS-terapi vil være ved lægemidlet og dosis bestemt af den behandlende læge og tilgængelig gennem deltagerens forsikring. ICS vil ikke blive leveret som en del af denne prøveperiode. Tiotropium er budgetteret til dette forsøg.