Pilotstudie Tiotropium vs. inhalative Kortikosteroide bei Kindern mit nichtatopischem Asthma (TioNAAP) (TioNAAP)

Variationen des Asthma-Phänotyps weisen auf die Notwendigkeit einer verbesserten Anpassung der Behandlungsoptionen hin Asthma ist die häufigste chronische Erkrankung bei Kindern weltweit. Asthma ist durch eine chronische Atemwegsentzündung gekennzeichnet; Die Symptome variieren je nach Intensität und Häufigkeit im Laufe der Zeit. Der Asthma-Phänotyp (beobachtbare Merkmale wie Symptome und Lungenfunktion) kann sich bei Kindern ähnlich darstellen, aber Unterschiede in den zugrunde liegenden Endotypen (pathophysiologische und/oder molekulare Mechanismen, z. B. T-Helfer-Typ-2-Zell (Th2)-niedriges und Th2-hohes Asthma) weisen darauf hin, dass unterschiedliche Prozesse vorhanden sind, die das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können. Etablierte Richtlinien (Global Initiative for Asthma [GINA] und National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) empfehlen inhalative Kortikosteroide (ICS) als Erstlinientherapie bei allen Kindern mit persistierendem Asthma den Entzündungsprozess und damit die Symptome (Keuchgeräusche, Atemnot, Husten, nächtliches Erwachen) kontrollieren. Dennoch weisen derzeit 22 % bis 60 % der Kinder mit Asthma weiterhin Symptome auf oder bleiben schlecht eingestellt, während sie gemäß den etablierten Richtlinien, einschließlich ICS, behandelt werden. Daher sind zusätzliche Studien bei Kindern mit Phänotypen erforderlich, die schlecht auf eine leitlinienbasierte Therapie mit ICS ansprechen, um ein optimales Management zu identifizieren.

Da sich Asthma-Phänotypen ähnlich darstellen (obwohl sie sich je nach Schweregrad unterscheiden), bleiben ICS trotz potenzieller Unterschiede in der zugrunde liegenden Pathophysiologie (Th2-niedriger und Th2-hoher Endotyp) weiterhin die erste Behandlungslinie für Patienten mit persistierendem Asthma. In einer kontrollierten Studie bei Kindern mit leichtem bis mittelschwerem persistierendem Asthma sprachen 55 % nicht auf eine Monotherapiebehandlung mit ICS oder Montelukast an, obwohl über 90 % die Therapie gemäß der Dosiszählung einhielten. Das Ansprechen auf die ICS-Behandlung wurde mit mehreren Markern eines allergischen Phänotyps in Verbindung gebracht, darunter ein höheres Serum-eosinophiles kationisches Protein (oder Serum-Eosinophilenspiegel), erhöhtes Serum-IgE, Hauttest-Positivität und erhöhtes ausgeatmetes Stickstoffmonoxid. Bei Kindern mit leichtem Asthma, die über 44 Wochen mit ICS behandelt wurden und die einen positiven Allergen-Hauttest haben, ist die Wahrscheinlichkeit einer Asthma-Exazerbation um 70 % geringer als bei Kindern ohne Positivität.

Eine schlechte Asthmakontrolle in Verbindung mit einem unzureichenden Ansprechen auf die Behandlung ist mit mehr Arztbesuchen, direkten Kosten und Arbeitsausfällen verbunden als bei Patienten mit gut kontrolliertem Asthma. Biomarker-gesteuertes Asthmamanagement wurde als neue Strategie zur Verbesserung der Asthmakontrolle vorgeschlagen, indem die Behandlungsauswahl an die zugrunde liegenden Unterschiede in der Pathophysiologie des Endotyps (Th2-niedriges vs. Th2-hohes Asthma) angepasst wird. Eine wenig untersuchte Population von Kindern mit Asthma sind diejenigen, denen ein allergischer Phänotyp fehlt. Das Ansprechen auf die Behandlung mit ICS ist in dieser Population schlecht, aber die Studien waren auf Subgruppenanalysen von größeren Populationen mit gemischten Phänotypen beschränkt. Daher können Kinder, denen ein allergischer Phänotyp fehlt, möglicherweise nicht optimal mit der von den Leitlinien empfohlenen ICS-Therapie behandelt werden und erfordern Studien, die sich auf diesen Phänotyp konzentrieren.

Variabilität in der Definition des Phänotyps des nichtatopischen Asthmas Der Phänotyp des nichtatopischen Asthmas ist unvollständig beschrieben und veröffentlichte Studien berichten oft über unterschiedliche Merkmale. Typische Merkmale sind das Fehlen von atopischen Erkrankungen wie allergischer Rhinitis, Ekzemen oder Lebensmittelallergien; mit normalen Serum-IgE-Spiegeln; und mit normalen Eosinophilenspiegeln im Serum. Der häufigste Faktor, der ein Kind mit nichtatopischem Asthma identifiziert, ist ein negativer Haut-Prick-Test (SPT) auf übliche Aeroallergene in Kombination mit ärztlich diagnostiziertem Asthma.

Die Reaktion auf inhalative Kortikosteroide bei Kindern mit nicht atopischem Asthma ist suboptimal, und die Behandlungsoptionen sind nicht gut untersucht.

Der Endotyp nichtatopisches Asthma ist durch eine überwiegend neutrophile Entzündung der Atemwege (Th2-niedriges Asthma) gekennzeichnet, während Kinder mit atopischem Asthma häufiger erhöhte Atemwegs-Eosinophile aufweisen (Th1-hohes Asthma).27 Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Kinder mit atopischer Erkrankung (eosinophile Atemwegsentzündung) positiv auf inhalative Kortikosteroide ansprechen. Studien an Kindern mit gut charakterisierter nicht-atopischer (vorwiegend neutrophiler versus eosinophiler Atemwegsentzündung) fehlen jedoch. In großen Studien zur Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung von Kindern (ca. 300 Teilnehmer/Studie) mit leichtem bis mittelschwerem Asthma hatten 20 % einen negativen SPT, doch die Ergebnisse dieser Studien geben die Ansprechrate für die Gesamtbevölkerung an, wodurch eine unterschiedliche Ansprechrate entsprechend weggelassen wird zum atopischen Status.

Kinder, die auf niedrige ICS-Dosen nicht ansprechen (Symptome werden nicht kontrolliert), erhalten eine Therapie, die mit einem Leukotrienrezeptor-Antagonisten (Montelukast), einem langwirksamen inhalativen Beta2-Agonisten oder einer höheren ICS-Dosis gemäß den etablierten Behandlungsrichtlinien ergänzt wird. Interessanterweise deutet eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung von 30 Studien mit Kindern darauf hin, dass unterschiedliche phänotypische Merkmale hilfreich sein können, um Kinder zu identifizieren, die möglicherweise auf eine bestimmte Behandlungsklasse ansprechen.6 Insbesondere Kinder ohne Neurodermitis in der Anamnese, unabhängig von Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit, können in Kombination mit einer ICS-Therapie möglicherweise besser auf eine zusätzliche Behandlung mit Bronchodilatatoren (langwirksamer inhalativer Beta2-Agonist) ansprechen als auf andere Behandlungsoptionen. Diese Daten sind wichtig, da sie darauf hindeuten, dass eine bronchodilatatorische Therapie wie langwirksame inhalative Beta2-Agonisten oder langwirksame Muskarinantagonisten (z. Tiotropium) kann als Behandlungsoption bei Kindern ohne atopische Merkmale eine Rolle spielen.

Bei der Erstbehandlung von leichtem persistierendem Asthma aller Altersgruppen kann ICS oder Montelukast als Monotherapie eingesetzt werden. Die Behandlung mit ICS-Kortikosteroiden ist bei Kindern nicht ohne Risiko und wurde mit Wachstumsunterdrückung, Nebennierenunterdrückung, oraler Candidiasis und anderen Wirkungen in Verbindung gebracht. Darüber hinaus können diese Medikamente teuer sein, was möglicherweise zu einer schlechten Therapietreue beiträgt. Montelukast wird jedoch aufgrund der bescheidenen Wirkung auf die Asthmakontrolle und des Potenzials für neuropsychiatrische Nebenwirkungen nicht mehr so ​​häufig verwendet. Lang wirkende inhalative Beta2-Agonisten sind aufgrund fehlender entzündungshemmender Eigenschaften nicht als Monotherapie bei Asthma indiziert, können aber bei Anwendung mit einem ICS synergistische Wirkungen haben. Langwirksame Muskarinantagonisten (Tiotropium) sind derzeit nur bei mittelschwerem bis schwerem persistierendem Asthma in Verbindung mit ICS bei Kindern ab 6 Jahren indiziert. Daher werden neue therapeutische Optionen für kleine Kinder mit Asthma mit leichtem persistierendem Asthma benötigt.

Es gibt keine Studien, die das Ansprechen auf die Behandlung bei Kindern mit nicht atopischem Asthma prospektiv untersucht haben. Eine Post-hoc-Analyse, die Biomarker für das Ansprechen auf ein ICS (Fluticason) oder Montelukast bei Kindern mit leichtem bis mittelschwerem Asthma untersuchte, ergab, dass diejenigen mit geringeren atopischen Merkmalen (niedrige Gesamtzahl der Eosinophilen im Blut, niedriges eosinophiles kationisches Protein im Serum, niedriges Serum-IgE ) und geringer Anteil an ausgeatmetem Stickstoffmonoxid) sprachen mit geringerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung mit ICS an. In einer anderen Post-hoc-Analyse von Kindern mit leichtem Asthma, die mit inhalativem Beclomethason (einem ICS) behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, dass eine Exazerbation behandlungsbedürftig wurde, bei denjenigen, bei denen kein Hauttest positiv war oder die ein niedrigeres Serum-IgE aufwiesen, zu 70 % bzw. 85 % wahrscheinlicher IKS.

Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Tiotropium bei Patienten mit Asthma und geringer eosinophiler Belastung Tiotropium ist ein langwirksamer Muskarin-Antagonist. Durch die Blockierung der Aktivität des Muskarinrezeptors bietet Tiotropium einen alternativen Weg zur Verringerung der Reaktivität der Atemwege, der Schleimsekretion und der Entzündung (in vitro). Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Tiotropium-Monotherapie bei Jugendlichen und Erwachsenen mit leichtem persistierendem Asthma wirksam und sicher ist.8 Teilnehmer mit leichtem persistierendem Asthma wurden randomisiert einer Monotherapie mit Mometason (ein ICS), Tiotropium oder Placebo in einem Crossover-Design mit Asthmakontrolle als primärem Endpunkt zugeteilt.8 Von denjenigen mit einem niedrigen Eosinophilenspiegel im Sputum (< 2 %) sprachen 57 % besser auf ICS an und 60 % sprachen besser auf Tiotropium als auf Placebo an (im Wesentlichen kein Unterschied zwischen ICS und Tiotropium im Vergleich zu Placebo). Umgekehrt sprachen 74 % der Patienten mit einem hohen Gehalt an Eosinophilen im Sputum besser auf Mometason an und 57 % sprachen besser auf Tiotropium an als auf Placebo, was darauf hindeutet, dass Asthma mit hohem Th2-Wert vorzugsweise auf ICS anspricht. Somit bestätigen diese Daten, dass Personen mit einem hohen Gehalt an Eosinophilen im Sputum (höheres atopisch bedingtes Asthma) besser auf ICS ansprechen, aber die Wahl zwischen einem ICS und Tiotropium bei Personen mit niedrigen Eosinophilen im Sputum ist weniger klar. Trotz eines niedrigen Gehalts an Eosinophilen im Sputum hatten 80 % der Teilnehmer zu Studienbeginn mindestens einen positiven Allergentest, was darauf hinweist, dass eine Komponente der Atopie immer noch vorhanden war. In der vorliegenden Pilotstudie werden wir die Sicherheit einer Tiotropium-Monotherapie mit einer ICS-Monotherapie bei Kindern vergleichen, die sorgfältig als Patienten mit mildem persistierendem Asthma mit nicht atopischem Phänotyp definiert wurden. Wir gehen davon aus, dass die Sicherheitsergebnisse zur Asthmakontrolle nach der Behandlung mit Tiotropium den Ergebnissen nach der Behandlung mit ICS ähnlich sein werden. Darüber hinaus könnten die Ergebnisse dieser Studie auf die Notwendigkeit hindeuten, wirksamere Behandlungsoptionen für nicht-atopisches Asthma zu untersuchen.

VORLÄUFIGE STUDIEN/FORTSCHRITTSBERICHT Wir haben vorläufige Daten aus einer Sekundäranalyse der zuvor beschriebenen Studie zu ICS und Tiotropium bei Patienten mit leichtem persistierendem Asthma (Manuskript eingereicht Blake und Lang, Co-Autoren). Wir fanden heraus, dass bei Jugendlichen die Th2-hohen Biomarker Aeroallergen-Positivität (Anzahl positiver spezifischer IgE) und ln(IgE) das Ansprechen auf ICS vorhersagen [AUC (95 % KI), 0,69 (0,52-0,85), p = 0,028 und 0,73 (0,58–0,87), p = 0,002]. Keine Th2-hohen Biomarkerdaten sagen eine Reaktion auf Tiotropium voraus. Ein phänotypischer Marker für das Ansprechen der Atemwege (Forciertes Ausatmungsvolumen nach Albuterol in 1 Sekunde) sagte jedoch das Ansprechen auf Tiotropium bei Jugendlichen voraus (AUC 0,77 0,60-0,95). p = 0,002. Diese Daten deuten darauf hin, dass Jugendliche ohne Th2-High-Asthma (z. B. ein nicht atopischer Phänotyp) möglicherweise weniger auf ICS ansprechen.

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN EINSCHLIESSLICH STATISTISCHER ANALYSE

Spezifisches Ziel und Hypothese:

Spezifisches Ziel 1 ist die Durchführung einer randomisierten pragmatischen Crossover-Pilot-Sicherheitsstudie zur pragmatischen Machbarkeit einer 6-wöchigen Behandlung mit Tiotropium-Monotherapie vs. ICS bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit nichtatopischem leichtem persistierendem Asthma. Die Hypothese ist, dass es keine wesentlichen Unterschiede in den Sicherheitsbewertungen (Asthmakontrolle, unerwünschte Ereignisse) zwischen Tiotropium und der ICS-Therapie geben wird, die die Fortsetzung einer größeren klinischen Studie ausschließen würden, und dass mit Tiotropium Hinweise auf eine verbesserte Asthmakontrolle beobachtet werden können.

Studiendesign:

Dies ist eine prospektive, randomisierte, Open-Label-Crossover-Pilot-Durchführbarkeitsstudie. Kinder mit kontrolliertem nichtatopischem mild-persistierendem Asthma im Alter von 6 bis 11 Jahren werden aufgenommen. Die Kinder werden randomisiert einer 6-wöchigen Behandlung mit Tiotropium oder ICS gefolgt von einer 2-wöchigen Auswaschung und dann randomisiert der alternativen Behandlung zugeteilt. Dieses Design wurde in der Studie mit Tiotropium und ICS bei Jugendlichen und Erwachsenen mit Asthma verwendet, die in Abschnitt beschrieben wird der alternativen Behandlung 6-wöchiger Zeitraum) und im Anschluss an einen alternativen 6-wöchigen Behandlungszeitraum). Die Asthmaverschlechterung wird mithilfe des Daily Digital Diary (siehe unten und Anhang) in Echtzeit bewertet. Die Teilnehmer werden aus den Abteilungen für Pulmologie und Allergien in Nemours Jacksonville rekrutiert. Siehe Studienschema unten. Allen Teilnehmern wird bei Bedarf zu Studienbeginn ein Asthma-Aktionsplan zur Verfügung gestellt.

Tiotropium- und ICS-Behandlungen:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) ist als einmal tägliche Erhaltungstherapie bei Asthma bei Patienten ab 6 Jahren zugelassen. Die zugelassene Dosis beträgt 2,5 µg einmal täglich, verabreicht als 2 Inhalationen von 1,25 µg/Inhalation bei Patienten und wird typischerweise im Rahmen einer Hintergrundbehandlung mit ICS verabreicht. Diese Dosis wurde zuvor bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma untersucht.39,40 Da wir vorschlagen, Tiotropium als Monotherapie zu verwenden, kontaktierte Dr. Vazquez die FDA im Dezember 2020 und es wurde eine IND-Einreichung empfohlen.

Die ICS-Therapie erfolgt mit dem Medikament und der Dosis, die vom behandelnden Arzt festgelegt wurden und über die Versicherung des Teilnehmers erhältlich sind. ICS wird im Rahmen dieser Studie nicht bereitgestellt. Tiotropium ist für diese Studie budgetiert.