Tiotropium vs. inhalerte kortikosteroider hos barn med ikke-natopisk astma Pilotstudie (TioNAAP) (TioNAAP)

Astma Fenotypevariasjoner tyder på behovet for forbedret skreddersydd behandlingsalternativer Astma er den vanligste kroniske sykdommen blant barn over hele verden. Astma er preget av kronisk luftveisbetennelse; symptomene varierer etter intensitet og frekvens over tid. Astma-fenotypen (observerbare egenskaper som symptomer og lungefunksjon) kan forekomme på samme måte hos barn, men forskjeller i de underliggende endotypene (patofysiologiske og/eller molekylære mekanismer, f.eks. T-hjelper type 2-celle (Th2)-lav og Th2-høy astma) indikerer at det er forskjellige prosesser som kan påvirke behandlingsrespons. Etablerte retningslinjer (Global Initiative for Asthma [GINA] og National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) anbefaler inhalerte kortikosteroider (ICS) som førstelinjebehandling hos alle barn med vedvarende astma for å håndtere den inflammatoriske prosessen og dermed kontrollere symptomer (hvising, kortpustethet, hoste, nattlige oppvåkninger). Likevel fortsetter 22–60 % av barn med astma å ha symptomer eller forblir dårlig kontrollert mens de behandles i henhold til de etablerte retningslinjene, som inkluderer ICS. Det er derfor behov for ytterligere studier hos barn med fenotyper som reagerer dårlig på retningslinjebasert terapi med ICS for å identifisere optimal behandling.

Fordi astmafenotyper opptrer på samme måte (selv om de er forskjellige etter alvorlighetsgrad), fortsetter ICS å være den første behandlingslinjen for pasienter med vedvarende astma til tross for potensielle forskjeller i underliggende patofysiologi (Th2-lav og Th2-høy endotype). I en kontrollert studie med barn med mild til moderat vedvarende astma, reagerte 55 % ikke på monoterapibehandling med enten ICS eller montelukast til tross for over 90 % adherens ved dosetelling. Respons på ICS-behandling har vært assosiert med flere markører for en allergisk fenotype som inkluderer høyere serum eosinofil kationisk protein (eller serum eosinofil nivåer), forhøyet serum IgE, hudtest positivitet og forhøyet utåndet nitrogenoksid. Faktisk har barn med mild astma behandlet med ICS over 44 uker som har en positiv allergen hudtest 70 % mindre sannsynlighet for å få en astmaforverring sammenlignet med barn uten positivitet.

Dårlig astmakontroll assosiert med utilstrekkelig behandlingsrespons er assosiert med flere helsepersonellbesøk, direkte kostnader og arbeidsfravær enn de med godt kontrollert astma. Biomarkørdrevet astmabehandling har blitt foreslått som en ny strategi for å forbedre astmakontrollen ved å matche behandlingsutvalget til underliggende endotype (Th2 lav vs. Th2 høy astma) forskjeller i patofysiologi. En understudert populasjon av barn med astma er de som mangler en allergisk fenotype. Behandlingsrespons på ICS er dårlig i denne populasjonen, men studier har vært begrenset til undergruppeanalyse fra større populasjoner av blandede fenotyper. Derfor kan det hende at de barna som mangler en allergisk fenotype ikke blir optimalt behandlet med veiledende anbefalt ICS-terapi og krever studier fokusert på denne fenotypen.

Variasjon i definisjonen av den ikke-natopiske astma-fenotypen Den ikke-natopiske astma-fenotypen er ufullstendig beskrevet, og publiserte studier rapporterer ofte om forskjellige egenskaper. Typiske kjennetegn inkluderer fravær av atopiske sykdommer som allergisk rhinitt, eksem eller matallergi; har normale serum-IgE-nivåer; og har normale serum eosinofilnivåer. Den vanligste faktoren som identifiserer barnet med ikke-natopisk astma er en negativ hudpriktest (SPT) på vanlige aeroallergener i kombinasjon med legediagnostisert astma.

Inhalert kortikosteroidrespons hos barn med ikke-natopisk astma er suboptimal, og behandlingsalternativene er ikke godt studert.

Den ikke-natopiske astmaendotypen er preget av en overveiende nøytrofil betennelse i luftveiene (Th2-lav astma), mens barn med atopisk astma oftere har forhøyede eosinofiler i luftveiene (Th1-høy astma).27 Tallrike studier har funnet at barn med atopisk sykdom (eosinofil luftveisbetennelse) har en gunstig respons på inhalerte kortikosteroider. Imidlertid mangler studier av barn med godt karakterisert ikke-atopisk (overveiende nøytrofil versus eosinofil luftveisbetennelse). I store studier for å evaluere behandlingsrespons hos barn (~300 deltakere/studie) med mild til moderat astma, hadde 20 % negativ SPT, men resultatene fra disse studiene rapporterer responsrate for befolkningen som helhet, og utelater dermed en differensiell responsrate iht. til atopisk status.

Barn som ikke responderer på lave doser ICS (symptomer er ikke kontrollert) får terapi forsterket med en leukotrienreseptorantagonist (montelukast), en langtidsvirkende inhalert beta2-agonist eller en høyere dose ICS i henhold til etablerte behandlingsretningslinjer. Interessant nok antyder en nylig systematisk gjennomgang av 30 studier hos barn at varierende fenotypiske egenskaper kan være nyttige for å identifisere barn som kan reagere på en spesifikk behandlingsklasse.6 Spesielt kan barn uten en historie med eksem uavhengig av rase eller etnisitet ha en bedre respons på ekstra bronkodilatatorbehandling (langtidsvirkende inhalert beta2-agonist) sammenlignet med andre behandlingsvalg når de kombineres med ICS-behandling. Disse dataene er viktige fordi de antyder at bronkodilatatorterapi som langtidsvirkende inhalert beta2-agonist eller langtidsvirkende muskarineantagonister (f.eks. tiotropium) kan ha en rolle som behandlingsalternativ hos barn som mangler atopiske trekk.

I den første behandlingen av mild vedvarende astma for alle aldre, kan ICS eller montelukast brukes som monoterapi. Behandling med ICS-kortikosteroider er ikke uten risiko hos barn og har vært assosiert med veksthemming, binyrebarksuppresjon, oral candidiasis og andre effekter. I tillegg kan disse medisinene være dyre, noe som potensielt kan bidra til dårlig etterlevelse. Montelukast brukes imidlertid ikke lenger like ofte på grunn av beskjedne effekter på astmakontroll og potensialet for nevropsykiatriske bivirkninger. Langtidsvirkende inhalerte beta2-agonister er ikke indisert som monoterapi ved astma på grunn av mangelen på antiinflammatoriske egenskaper, men kan ha synergistiske effekter når de brukes med en ICS. Langtidsvirkende muskarine antagonister (tiotropium) er foreløpig kun indisert for moderat til alvorlig vedvarende astma i forbindelse med ICS hos barn 6 år og eldre. Derfor er det behov for nye terapeutiske alternativer for små barn med astma med mild vedvarende astma.

Det er ingen studier som prospektivt har undersøkt behandlingsrespons hos barn med ikke-natopisk astma. En post-hoc-analyse som undersøkte biomarkører for respons på en ICS (flutikason) eller montelukast hos barn med mild til moderat astma, fant at de som hadde lavere atopiske egenskaper (lavt totalt antall eosinofiler i blodet, lavt serum eosinofilt kationisk protein, lavt serum IgE ), og lav fraksjon av utåndet nitrogenoksid) var mindre sannsynlig å reagere på behandling med ICS. I en annen post-hoc-analyse av barn med mild astma behandlet med inhalert beklometason (en ICS), var de som manglet hudtestpositivitet eller hadde lavere serum-IgE, henholdsvis 70 % og 85 % mer sannsynlig å oppleve en eksacerbasjon som krever behandling med ICS.

Bevis på tiotropiums effektivitet og sikkerhet hos pasienter med astma og lav eosinofil byrde Tiotropium er en langtidsvirkende muskarinantagonist. Ved å blokkere aktiviteten til den muskarine reseptoren, tilbyr tiotropium en alternativ vei for å redusere luftveisreaktiviteten, slimsekresjonen og betennelsen (in vitro). Det er nyere data som tyder på at tiotropium monoterapi er effektiv og trygg hos ungdom og voksne med mild vedvarende astma.8 Deltakere med mild vedvarende astma ble randomisert til mometason (en ICS), tiotropium eller placebo monoterapi i en crossover-design med et primært resultat av astmakontroll.8 Av de med lavt eosinofilnivå i oppspytt (<2 %), hadde 57 % en bedre respons på ICS, og 60 % hadde en bedre respons på tiotropium vs. placebo (i hovedsak ingen forskjell mellom ICS og tiotropium sammenlignet med placebo). Motsatt, av de med høyt oppspytt eosinofilnivå, hadde 74 % en bedre respons på mometason, og 57 % hadde en bedre respons på tiotropium vs. placebo, noe som indikerer at Th2-høy astma fortrinnsvis reagerer på ICS. Dermed bekrefter disse dataene at de med et høyt oppspytt-eosinofilnivå (større atopisk drevet astma) har en bedre respons på ICS, men valget mellom en ICS og tiotropium hos de med lavt oppspytt-eosinofiler er mindre klart. Til tross for at de hadde et lavt eosinofilnivå av oppspytt, hadde 80 % av deltakerne minst én positiv allergentest ved baseline, noe som indikerer at en komponent av atopi fortsatt var til stede. I denne pilotstudien vil vi sammenligne sikkerheten til tiotropium monoterapi vs ICS monoterapi hos barn som er nøye definert som å ha mild vedvarende astma med en ikke-natopisk fenotype. Vi forventer at sikkerhetsresultatene for astmakontroll etter behandling med tiotropium vil være lik utfallene etter behandling med ICS. I tillegg kan resultater fra denne studien indikere behovet for å studere mer effektive behandlingsalternativer for ikke-atopisk astma.

FORELØPIGE STUDIER/FREMSKRIFTSRAPPORT Vi har foreløpige data fra en sekundær analyse av den tidligere beskrevne studien av ICS og tiotropium hos pasienter med mild vedvarende astma (manuskript innlevert Blake og Lang, medforfattere). Vi fant at hos ungdom predikerer Th2-høye biomarkører, aeroallergenpositivitet (antall positiv spesifikk IgE) og ln(IgE) respons på ICS [AUC (95 % KI), 0,69 (0,52-0,85), p=0,028 og 0,73 (0,58-0,87), henholdsvis p=0,002]. Ingen Th2-høy biomarkørdata forutsier respons på tiotropium. En fenotypisk markør for luftveisrespons (post-albuterol Forced Expiratory Volume på 1 sekund) forutså imidlertid respons på tiotropium hos ungdom (AUC 0,77 0,60-0,95), p=0,002. Disse dataene tyder på at ungdom uten Th2-høy astma (f.eks. en ikke-natopisk fenotype) kan være mindre responsive på ICS.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER INKLUDERT STATISTISK ANALYSE

Spesifikt mål og hypotese:

Spesifikt mål 1 er å gjennomføre en randomisert crossover pragmatisk gjennomførbarhet pilotsikkerhetsstudie av 6-ukers behandling med tiotropium monoterapi vs. ICS hos barn i alderen 6 til 11 år med ikke-natopisk mild vedvarende astma. Hypotesen er at det ikke vil være noen viktige forskjeller i sikkerhetsvurderinger (astmakontroll, uønskede hendelser) mellom tiotropium- og ICS-behandling som vil utelukke å gå videre med en større klinisk studie og at bevis på forbedret astmakontroll kan observeres med tiotropium.

Studere design:

Dette er en prospektiv, randomisert, åpen crossover-pilotforsøk. Barn med kontrollert ikke-natopisk mild vedvarende astma i alderen 6 til 11 år vil bli registrert. Barn vil bli randomisert til 6 ukers behandling med tiotropium eller ICS etterfulgt av en 2-ukers utvasking og deretter randomisert til den alternative behandlingen. Dette designet ble brukt i utprøvingen av tiotropium og ICS hos ungdom og voksne med astma beskrevet i avsnitt Deltakerne vil bli vurdert ved 4 besøk (baseline, etter den 6-ukers innledende behandlingsperioden, ved slutten av den 2-ukers utvaskingen (start). av alternativ behandling 6-ukers periode), og etter alternativ 6-ukers behandlingsperiode). Astmaforverring vil bli vurdert i sanntid ved hjelp av Daily Digital Diary (se nedenfor og vedlegg). Deltakere vil bli rekruttert fra pulmonologi- og allergiavdelingene ved Nemours Jacksonville. Se studieskjema nedenfor. Alle deltakere vil få en astmahandlingsplan ved baseline etter behov.

Tiotropium og ICS-behandlinger:

Tiotropium (Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International) er godkjent som vedlikeholdsbehandling én gang daglig av astma hos pasienter 6 år og eldre. Den godkjente dosen er 2,5 mcg én gang daglig levert som 2 inhalasjoner på 1,25 mcg/inhalasjon hos pasienter og administreres vanligvis ved bakgrunnsbehandling med ICS. Denne dosen er tidligere studert hos barn i alderen 6 til 11 år med moderat til alvorlig astma.39,40 Fordi vi foreslår å bruke tiotropium som monoterapi, kontaktet Dr. Vazquez FDA i desember 2020 og en IND-innlevering ble anbefalt.

ICS-terapi vil være ved stoffet og dosen bestemt av den behandlende legen og tilgjengelig gjennom deltakerens forsikring. ICS vil ikke bli levert som en del av denne prøveversjonen. Tiotropium er budsjettert for dette forsøket.