비나토피성 천식이 있는 아동의 티오트로피움 대 흡입 코르티코스테로이드 파일럿 연구(TioNAAP) (TioNAAP)

천식 표현형의 변이는 치료 옵션의 개선된 조정의 필요성을 암시합니다. 천식은 전 세계 어린이들 사이에서 가장 흔한 만성 질환입니다. 천식은 만성 기도 염증을 특징으로 합니다. 증상은 시간이 지남에 따라 강도와 빈도에 따라 다릅니다. 천식 표현형(증상 및 폐 기능과 같은 관찰 가능한 특성)은 소아에서 유사하게 나타날 수 있지만 근본적인 엔도타입(병태생리학적 및/또는 분자 메커니즘, 예: T-헬퍼 2형 세포(Th2)-낮은 천식 및 Th2-높은 천식)에서 차이가 있습니다. 치료 반응에 영향을 미칠 수 있는 다양한 과정이 있음을 나타냅니다. 확립된 지침(Global Initiative for Asthma[GINA] 및 National Heart Lung and Blood Institute[NHLBI])은 지속성 천식이 있는 모든 어린이의 관리를 위한 1차 요법으로 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 권장합니다. 염증 과정 및 따라서 조절 증상(쌕쌕거림, 숨가쁨, 기침, 야간 각성). 그러나 현재 천식이 있는 어린이의 22%-60%는 ICS를 포함하는 확립된 지침에 따라 치료를 받는 동안 계속해서 증상을 나타내거나 잘 조절되지 않는 상태를 유지합니다. 따라서 최적의 관리를 확인하기 위해 ICS를 사용한 지침 기반 요법에 잘 반응하지 않는 표현형을 가진 어린이에 대한 추가 연구가 필요합니다.

천식 표현형은 유사하게 나타나기 때문에(중증도에 따라 다르지만) ICS는 근본적인 병태생리학(Th2-낮음 및 Th2-높음 엔도타입)의 잠재적인 차이에도 불구하고 지속성 천식 환자를 위한 첫 번째 치료법입니다. 경증에서 중등도의 지속성 천식이 있는 어린이를 대상으로 한 대조 시험에서 55%는 ICS 또는 몬테루카스트를 사용한 단일 요법 치료에 반응하지 않았으며 용량 계산에 따르면 90% 이상의 순응도를 보였습니다. ICS 치료에 대한 반응은 더 높은 혈청 호산구 양이온 단백질(또는 혈청 호산구 수치), 상승된 혈청 IgE, 피부 검사 양성 및 상승된 호기 산화질소를 포함하는 알레르기 표현형의 여러 마커와 관련이 있습니다. 실제로 44주 동안 ICS로 치료받은 경미한 천식 어린이 중 알레르기 항원 피부 검사에서 양성 반응을 보인 어린이는 양성 반응이 없는 어린이에 비해 천식 악화 가능성이 70% 낮습니다.

부적절한 치료 반응과 관련된 천식 조절 불량은 잘 조절된 천식 환자보다 더 많은 의료 서비스 제공자 방문, 직접 비용 및 결근과 관련이 있습니다. 바이오마커 기반 천식 관리는 치료 선택을 병태생리학의 기본 엔도타입(Th2 낮은 천식 대 Th2 높은 천식) 차이에 일치시켜 천식 조절을 개선하기 위한 새로운 전략으로 제안되었습니다. 천식이 있는 아동의 과소평가된 집단은 알레르기 표현형이 결여된 아동입니다. ICS에 대한 치료 반응은 이 집단에서 좋지 않지만 연구는 더 큰 혼합 표현형 집단의 하위 집단 분석으로 제한되었습니다. 따라서 알레르기 표현형이 없는 어린이는 지침에서 권장하는 ICS 요법으로 최적의 치료를 받지 못할 수 있으며 이 표현형에 초점을 맞춘 연구가 필요합니다.

비아토피성 천식 표현형 정의의 가변성 비아토피성 천식 표현형은 불완전하게 설명되었으며 발표된 연구에서는 종종 다양한 특성을 보고합니다. 전형적인 특징으로는 알레르기성 비염, 습진, 음식 알레르기와 같은 아토피 질환이 없고; 정상 혈청 IgE 수치를 가짐; 정상 혈청 호산구 수치를 가집니다. 비아토피성 천식이 있는 아동을 식별하는 가장 일반적인 요인은 의사가 진단한 천식과 함께 일반적인 에어로알레르겐에 대한 피부단자검사(SPT) 음성입니다.

비나토피성 천식이 있는 소아의 흡입 코르티코스테로이드 반응은 차선책이며 치료 옵션은 잘 연구되지 않았습니다.

비아토피성 천식 엔도타입은 주로 기도의 호중구 염증(Th2-낮은 천식)을 특징으로 하는 반면, 아토피성 천식을 가진 어린이는 더 일반적으로 기도 호산구 증가(Th1-높은 천식)를 보입니다.27 수많은 연구에서 아토피 질환(호산구성 기도 염증)이 있는 어린이가 흡입용 코르티코스테로이드에 유익한 반응을 보인다는 사실이 밝혀졌습니다. 그러나 잘 특성화된 비아토피성(주로 호중구 염증 대 호산구성 기도 염증)이 있는 소아에 대한 연구는 부족합니다. 경증에서 중등도 천식을 앓고 있는 어린이(약 300명 참가자/시험)의 치료 반응을 평가하기 위한 대규모 연구에서 20%가 음성 SPT를 보였지만 이러한 연구 결과는 전체 인구에 대한 반응률을 보고하므로 다음에 따른 차등 반응률을 생략했습니다. 아토피 상태에.

저용량의 ICS에 반응하지 않는(증상이 조절되지 않는) 소아는 확립된 치료 지침에 따라 류코트리엔 수용체 길항제(몬텔루카스트), 지속형 흡입 베타2 작용제 또는 고용량의 ICS로 강화된 요법을 받습니다. 흥미롭게도, 어린이를 대상으로 한 30건의 시험에 대한 최근의 체계적 검토는 다양한 표현형 특성이 특정 치료 클래스에 반응할 수 있는 어린이를 식별하는 데 유용할 수 있음을 시사합니다.6 특히, 인종이나 민족에 관계없이 습진 병력이 없는 소아는 ICS 요법과 병용할 때 다른 치료 선택에 비해 추가된 기관지확장제 치료(지속성 흡입 베타2 작용제)에 더 나은 반응을 보일 수 있습니다. 이러한 데이터는 지속형 흡입 베타2 작용제 또는 지속형 무스카린 길항제(예: 티오트로피움(tiotropium)은 아토피 증상이 없는 어린이의 치료 옵션 역할을 할 수 있습니다.

모든 연령대의 경미한 지속성 천식의 초기 치료에서 ICS 또는 몬테루카스트를 단독 요법으로 사용할 수 있습니다. ICS 코르티코스테로이드를 사용한 치료는 어린이에게 위험이 없는 것은 아니며 성장 억제, 부신 억제, 구강 칸디다증 및 기타 영향과 관련이 있습니다. 또한, 이러한 약물은 비용이 많이 들 수 있어 잠재적으로 순응도 저하에 기여할 수 있습니다. 그러나 몬테루카스트는 천식 조절에 대한 약간의 효과와 신경정신과적 부작용의 가능성으로 인해 더 이상 일반적으로 사용되지 않습니다. 지속형 흡입 베타2 작용제는 항염증 특성이 없기 때문에 천식에서 단독 요법으로 표시되지 않지만 ICS와 함께 사용하면 상승 효과가 있을 수 있습니다. 지속성 무스카린성 길항제(티오트로피움)는 현재 6세 이상의 소아에서 ICS와 함께 중등도에서 중증의 지속성 천식에만 적응증이 있습니다. 따라서 경미한 지속성 천식을 동반한 천식이 있는 어린 소아에게는 새로운 치료 옵션이 필요합니다.

비아토피성 천식 소아의 치료 반응을 전향적으로 조사한 연구는 없습니다. 경증에서 중등도의 천식을 앓고 있는 소아에서 ICS(플루티카손) 또는 몬테루카스트에 대한 반응의 바이오마커를 조사한 사후 분석에서 아토피 특성(낮은 혈중 총 호산구 수, 낮은 혈청 호산구 양이온 단백질, 낮은 혈청 IgE)을 가진 어린이는 ) 및 호기된 산화질소의 낮은 분율)은 ICS 치료에 덜 반응할 가능성이 있었습니다. 흡입형 베클로메타손(ICS)으로 치료받은 경미한 천식 어린이에 대한 또 다른 사후 분석에서 피부 검사 양성이 없거나 혈청 IgE가 낮은 어린이는 각각 70%와 85%로 치료가 필요한 악화를 경험할 가능성이 더 높았습니다. ICS.

천식 및 저호산구성 부담 환자에서 티오트로피움의 효과 및 안전성에 대한 증거 티오트로피움은 지속성 무스카린 길항제입니다. 무스카린 수용체의 활성을 차단함으로써 티오트로피움은 기도 반응성, 점액 분비 및 염증(시험관 내)을 감소시키는 대체 경로를 제공합니다. 티오트로피움 단일 요법이 경미한 지속성 천식을 앓고 있는 청소년 및 성인에게 효과적이고 안전하다는 최근 데이터가 있습니다.8 경증 지속성 천식이 있는 참가자는 천식 조절의 주요 결과와 함께 크로스오버 설계에서 모메타손(ICS), 티오트로피움 또는 위약 단일 요법에 무작위 배정되었습니다.8 낮은 객담 호산구 수치(<2%)를 가진 사람들 중 57%는 ICS에 더 나은 반응을 보였고 60%는 티오트로피움 대 위약에 대해 더 나은 반응을 보였습니다(본질적으로 위약과 비교했을 때 ICS와 티오트로피움 간에 차이가 없음). 반대로, 높은 객담 호산구 수치를 가진 사람들 중 74%는 모메타손에 더 나은 반응을 보였고 57%는 위약에 비해 티오트로피움에 더 나은 반응을 보였고 이는 Th2-높은 천식이 ICS에 우선적으로 반응한다는 것을 나타냅니다. 따라서 이러한 데이터는 객담 호산구 수치가 높은(아토피 유발 천식) 환자가 ICS에 더 나은 반응을 보이지만 객담 호산구 수치가 낮은 환자에서 ICS와 티오트로피움 사이의 선택이 덜 명확하다는 것을 확인합니다. 객담 호산구 수치가 낮음에도 불구하고 참가자의 80%가 기준선에서 최소 1회 이상의 양성 알레르겐 검사를 받았으며 이는 아토피 요소가 여전히 존재함을 나타냅니다. 현재 파일럿 연구에서 우리는 비아토피성 표현형을 동반한 경미한 지속성 천식으로 신중하게 정의된 소아에서 티오트로피움 단독요법과 ICS 단독요법의 안전성을 비교할 것입니다. 우리는 티오트로피움 치료 후 천식 조절 안전성 결과가 ICS 치료 후 결과와 유사할 것으로 예상합니다. 또한, 이 연구의 결과는 비아토피성 천식에 대한 보다 효과적인 치료 옵션을 연구할 필요성을 나타낼 수 있습니다.

예비 연구/진행 보고서 우리는 경미한 지속성 천식 환자를 대상으로 이전에 설명한 ICS 및 티오트로피움 연구의 2차 분석에서 얻은 예비 데이터를 가지고 있습니다(원고는 Blake 및 Lang, 공동 저자 제출). 우리는 청소년에서 Th2-high 바이오마커, 에어로알레르겐 양성(양성 특정 IgE의 수) 및 ln(IgE)가 ICS에 대한 반응을 예측한다는 것을 발견했습니다[AUC(95% CI), 0.69(0.52-0.85), p=0.028 및 0.73 (0.58-0.87), p=0.002, 각각]. Th2-high 바이오마커 데이터는 티오트로피움에 대한 반응을 예측하지 않습니다. 그러나 기도 반응의 표현형 마커(1초 후 알부테롤 강제 호기량)는 청소년의 티오트로피움에 대한 반응을 예측했습니다(AUC 0.77 0.60-0.95). p=0.002. 이러한 데이터는 Th2가 높은 천식이 없는 청소년(예: 비아토피성 표현형)이 ICS에 덜 반응할 수 있음을 시사합니다.

통계 분석을 포함한 연구 설계 및 방법

특정 목표 및 가설:

구체적인 목표 1은 비아토피성 경증 지속성 천식을 앓고 있는 6~11세 어린이를 대상으로 티오트로피움 단독 요법 대 ICS로 6주간 치료하는 무작위 교차 실용 타당성 파일럿 안전성 연구를 수행하는 것입니다. 가설은 티오트로피움과 ICS 요법 사이의 안전성 평가(천식 조절, 부작용)에서 더 큰 규모의 임상 시험 진행을 방해하는 중요한 차이가 없을 것이며 티오트로피움에서 개선된 천식 조절의 증거가 관찰될 수 있다는 것입니다.

연구 설계:

이것은 전향적이고 무작위화된 오픈 라벨 교차 파일럿 타당성 시험입니다. 6세에서 11세 사이의 통제된 비아토피성 경미한 지속성 천식이 있는 어린이가 등록됩니다. 소아는 무작위로 티오트로피움 또는 ICS로 6주 치료를 받은 후 2주 휴약 후 대체 치료로 무작위 배정됩니다. 이 디자인은 섹션에 설명된 천식을 앓고 있는 청소년 및 성인의 티오트로피움 및 ICS 시험에서 사용되었습니다. 6주 대체 치료 기간), 이후 6주 대체 치료 기간). 천식 악화는 Daily Digital Diary를 사용하여 실시간으로 평가됩니다(아래 및 부록 참조). 참가자는 Nemours Jacksonville의 호흡기 및 알레르기 부서에서 모집됩니다. 아래 연구 스키마를 참조하십시오. 모든 참가자에게는 필요에 따라 기준선에서 천식 행동 계획이 제공됩니다.

티오트로피움 및 ICS 치료:

Tiotropium(Spiriva® Respimat®, Boehringer Ingelheim International)은 6세 이상 천식 환자의 1일 1회 유지 치료제로 승인되었습니다. 승인된 용량은 환자에게 1.25mcg/흡입의 2회 흡입으로 전달되는 1일 1회 2.5mcg이며 일반적으로 ICS로 백그라운드 치료에 투여됩니다. 이 용량은 이전에 중등도에서 중증 천식이 있는 6~11세 어린이를 대상으로 연구되었습니다.39,40 우리는 티오트로피움을 단일 요법으로 사용할 것을 제안하고 있기 때문에 Vazquez 박사는 2020년 12월에 FDA에 연락했고 IND 제출이 권장되었습니다.

ICS 요법은 치료 의사가 결정하고 참가자의 보험을 통해 이용 가능한 약물 및 용량으로 제공됩니다. ICS는 이 평가판의 일부로 제공되지 않습니다. Tiotropium은 이 시험을 위해 예산이 책정되어 있습니다.