Étude d'efficacité et d'innocuité comparant le CPL409116 à un placebo chez des participants atteints de polyarthrite rhumatoïde active

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 et ≤75 ans au moment de la signature du consentement éclairé ;
2. Répond aux critères de classification de la PR ACR/EULAR 2010 avec une durée de la PR de ≥ 6 mois au moment du dépistage et participant non diagnostiqué avant l'âge de 16 ans ;

3. Doit avoir une maladie active à la fois au dépistage et au départ, tel que défini en ayant les trois énumérés ci-dessous :

   1. ≥ 6/68 articulations sensibles/douloureuses (TJC);
   2. ≥ 6/66 articulations enflées (SJC);
   3. DAS28> 3,2.

   REMARQUE : Si un traitement chirurgical d'une articulation a été effectué, cette articulation ne peut pas être comptée dans le TJC ou le SJC à des fins d'inscription.

4. Doit avoir une mesure de protéine C-réactive (CRP) ≥7 mg/L lors du dépistage ;
5. Doit répondre à la classe I, II ou III des critères révisés ACR 1991 pour l'état fonctionnel global dans la PR ;
6. Doit avoir une réponse inadéquate, malgré la prise actuelle de méthotrexate (MTX) : 15 à 25 mg hebdomadaires par voie orale ou injectée (sous-cutanée ou intramusculaire) pendant au moins 12 semaines avant le dépistage, et sans modification de la posologie et de la voie d'administration pendant au moins 8 semaines avant le jour 1/ligne de base. Une dose plus faible de ≥10 mg/semaine est acceptable si elle est réduite pour des raisons d'effets secondaires ou d'intolérance au MTX, par ex. nausées/vomissements, toxicité hépatique ou hématologique (il doit y avoir une documentation claire dans le dossier médical);
7. Si vous utilisez GCS par voie orale, vous devez avoir une dose stable (équivalente à ≤ 10 mg/jour de prednisone) pendant au moins 4 semaines avant le jour 1/la ligne de base ;
8. Si vous utilisez des AINS, vous devez avoir une dose stable pendant au moins 4 semaines avant le jour 1/la ligne de base ;

9. Une femme doit être soit :

   1. Pas en âge de procréer :

      • postménopausique (>45 ans avec aménorrhée depuis au moins 12 mois, sans utilisation de contraception hormonale exogène et avec FSH ≥ 40 UI/L) ;
      • stérile en permanence (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ; ovariectomie bilatérale) ; ou autrement être incapable de grossesse.

      REMARQUE : les femmes préménopausées qui ont subi une ligature/occlusion bilatérale des trompes sont considérées comme capables de devenir enceintes.

   2. En âge de procréer et utilisant une double contraception incluant une méthode barrière (préservatif ou cape occlusive) et une méthode contraceptive très efficace (listées ci-dessous) :

   REMARQUE : les méthodes de contraception hautement efficaces sont définies comme suit :

   • utilisation établie (c'est-à-dire au moins 8 semaines avant le jour 1) d'une contraception hormonale combinée (œstrogènes et progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique, injectable) ou d'une contraception hormonale à la progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectables);
   • dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (IUS);
   • occlusion/ligature bilatérale des trompes ;
   • partenaire vasectomisé (le partenaire vasectomisé doit être le seul partenaire de ce sujet et l'absence de sperme doit être confirmée).

   REMARQUE : l'abstinence sexuelle, définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels tout au long de l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose d'IMP, est acceptable comme seule méthode de contraception lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet.

10. Le participant (un homme) qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doit accepter d'utiliser une double contraception comprenant une méthode barrière (préservatif masculin) et une méthode de contraception hautement efficace (les méthodes de contraception hautement efficaces sont répertoriées ci-dessus) pendant l'étude et 12 semaines après l'administration de la dernière dose de CPL409116/placebo.

    REMARQUE : Les sujets masculins sont responsables d'informer leur(s) partenaire(s) du risque de tomber enceinte et de signaler toute grossesse au médecin de l'étude.

    REMARQUE : Les participants (hommes et femmes) sont en outre disposés à utiliser des méthodes de contraception pendant 12 semaines après la dernière dose d'administration de CPL409116/placebo. Il est crucial de maintenir des méthodes de contraception appropriées s'il est prévu de poursuivre l'administration de méthotrexate après la fin de l'étude.

11. Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sanguin négatif (β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]) lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour 1/au départ ;
12. Formulaire de consentement éclairé signé et daté avant les évaluations de sélection ;
13. Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude ;
14. Résultat négatif du test COVID-19 RT-PCR (réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse en temps réel) pour la détection qualitative de l'acide nucléique provenant du SRAS-CoV-2 avant l'inclusion dans l'étude (dépistage - 72 h avant le jour 1/ ligne de base) .

Critère d'exclusion:

1. A eu une infection grave (par ex. septicémie, pneumonie, pyélonéphrite ou toute autre infection grave selon le jugement de l'investigateur), ou a été hospitalisé ou a reçu des antibiotiques par voie intraveineuse pour une infection dans les 3 mois précédant le jour 1/ligne de base ;
2. Toute infection active, y compris les infections localisées dans les 2 semaines précédant la consultation de référence ;
3. Antécédents d'infection opportuniste ou récurrente (3 ou plus de la même infection nécessitant un traitement anti-infectieux au cours de toute période de 12 mois glissants) ;
4. Antécédents d'infections chroniques nécessitant un traitement anti-infectieux dans les 6 mois précédant le dépistage ;
5. Sujets à haut risque d'infection de l'avis de l'investigateur (par ex. sujets avec ulcères de jambe, cathéter urinaire à demeure);
6. Antécédents de prothèse articulaire infectée ou autre dispositif implanté avec rétention de prothèse ou dispositif in situ ;
7. Zona symptomatique dans les 3 mois précédant le dépistage ;
8. Antécédents d'infection à herpès simplex disséminée ou de zona disséminé/compliqué ;
9. Déficit immunitaire héréditaire ou acquis, y compris déficit en immunoglobulines ;
10. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou test positif lors du dépistage ;

11. Présence de l'une des anomalies de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    1. Niveaux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) ≥ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ;
    2. Nombre absolu de neutrophiles <1,5 x 10^9/L (<1 500/mm^3) ;
    3. Nombre absolu de lymphocytes <0,75 x 10^9/L (<750/mm^3) ;
    4. Nombre absolu de globules blancs (WBC) < 3,0 x 10^9/L (<3000/mm^3) ;
    5. Hémoglobine <9,0 g/dL (90 g/L) ;
    6. Thrombocytopénie, telle que définie par une numération plaquettaire <100 x 10^9/L (< 100 000/mm^3) au moment du dépistage ;
    7. Bilirubine totale ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
12. Actuel ou antécédents de maladie hépatique ou biliaire cliniquement significative (selon le jugement de l'investigateur) ou test de la fonction hépatique significativement anormal lors du dépistage (niveau ALT ou AST ≥ 1,5 x LSN et/ou bilirubine totale ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;

13. Infection aiguë ou chronique actuelle par le VHC et/ou le VHB :

    1. Les sujets qui sont séropositifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (au dépistage) peuvent être autorisés à participer à l'étude à condition qu'ils aient 2 résultats de test d'ARN du VHC négatifs à 6 mois d'intervalle après la fin du traitement antiviral et avant le dépistage, et qu'ils aient un troisième ARN du VHC négatif résultat du test lors du dépistage.

    2. Sérologie VHB :

       • un résultat positif pour HBsAg sera excluant ;
       • un résultat positif pour les anticorps anti-HBc chez les sujets négatifs pour l'HBsAg nécessite un test ADN du VHB. Un résultat de test positif pour l'ADN du VHB sera exclusif ;
       • Pour les sujets qui sont négatifs pour l'HBsAg et les anticorps anti-HBc et qui ont été vaccinés contre le VHB, un résultat de test positif pour les anticorps anti-HBs est attendu - ces sujets peuvent être inscrits sans test ADN du VHB. Chez les patients non vaccinés positifs pour les anticorps anti-HBs, un test ADN du VHB est requis ;
       • un résultat positif pour l'ADN du VHB sera excluant.

    REMARQUE : les sujets inscrits positifs pour les anticorps anti-HBc et/ou les anticorps anti-HBs (à l'exception des sujets vaccinés négatifs pour les anticorps anti-HBc et positifs pour les anticorps anti-HBs) subiront des tests répétés d'ADN du VHB à la semaine 6 (ou visite de fin anticipée ) et dernière visite de suivi. Un résultat positif au test ADN du VHB chez ces sujets nécessitera l'interruption immédiate du médicament à l'étude et une consultation d'hépatologue.

14. Maladie rénale actuelle ou antécédents de maladie rénale cliniquement significative (selon le jugement d'investigation) ou DFGe<60 mL/min/1,73 m^2 ;
15. Cancer du sein ou autre tumeur maligne (y compris lymphome, leucémie) au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome cervical in situ qui a été complètement réséqué sans signe de récidive ou de maladie métastatique depuis au moins 12 mois ou carcinome basocellulaire guéri sans signe de récidive depuis au moins 12 mois ;
16. Antécédents de greffe d'organe majeur (par ex. rein, cœur, foie, poumon) ou greffe de cellules souches hématopoïétiques/moelle osseuse ;
17. Antécédents de maladie lymphoproliférative ou signes/symptômes suggérant une possible maladie lymphoproliférative, y compris splénomégalie ou lymphadénopathie ;
18. Antécédents ou insuffisance cardiaque congestive modérée à sévère actuelle (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), ou au cours des 6 derniers mois, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor instable, arythmie instable ou toute autre affection cardiovasculaire qui, dans l'avis de l'investigateur, mettrait le sujet en danger par sa participation à l'étude ;
19. Antécédents ou présence d'autres maladies concomitantes importantes qui, selon le jugement de l'investigateur, exposeraient le participant à un risque inacceptable lors de la prise du produit expérimental ou pourraient interférer avec l'interprétation des données ;
20. Antécédents d'arthrite inflammatoire chronique autre que la polyarthrite rhumatoïde ou de maladie auto-immune systémique autre que le syndrome de Sjögren secondaire à la polyarthrite rhumatoïde, pouvant fausser l'évaluation de l'effet de l'intervention à l'étude, telle que la maladie du tissu conjonctif mixte, le rhumatisme psoriasique, l'arthrite chronique juvénile, la spondyloarthrite, le syndrome de Felty, le lupus érythémateux disséminé, la sclérodermie, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la vascularite ;
21. Présence de fibromyalgie qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait difficile l'évaluation appropriée de l'activité de la PR aux fins de cette étude ;
22. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant l'entrée à l'étude ou nécessitera une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque inacceptable pour le participant ;
23. Mycobacterium tuberculosis (TB) actif actuel ou antérieur, quel que soit le traitement ;
24. Preuve de tuberculose latente (telle que documentée par un test QuantiFERON-TB positif lors du dépistage, aucun résultat d'antécédents médicaux ou d'examen clinique compatible avec une tuberculose active et une radiographie pulmonaire normale) ;
25. Contact familial antérieur avec une personne atteinte de tuberculose active (TB) et n'a pas reçu de prophylaxie appropriée et documentée contre la TB ;
26. Allergies médicamenteuses multiples ou graves cliniquement significatives ou réactions d'hypersensibilité post-traitement graves (y compris, mais sans s'y limiter, l'érythème polymorphe majeur, la dermatose à immunoglobuline A linéaire, la nécrolyse épidermique toxique et la dermatite exfoliative);
27. Thrombophilie héréditaire ou acquise et/ou événements/maladies thromboemboliques actuels ou antérieurs ;
28. Dépistage ECG à 12 dérivations démontrant des anomalies pertinentes qui, de l'avis de l'investigateur, sont cliniquement significatives et indiquent un risque inacceptable pour la participation du sujet à l'étude (par exemple, QTc> 450 msec ou un intervalle QRS> 120 msec). Si QTc dépasse 450 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété deux fois de plus et la moyenne des trois valeurs QTc ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet ;

29. Grossesse ou allaitement.

    REMARQUE : Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection, lors de la randomisation et lors des visites programmées tout au long de l'étude.

30. Dépendance ou abus de stupéfiants et d'alcool (plus de 14 unités d'alcool par semaine : une unité = 150 ml de vin, 360 ml de bière, 45 ml de spiritueux à 40 %) (directives britanniques) ;
31. Tests de dépistage de drogue ou d'alcoolémie positifs ;
32. Don de sang au cours du dernier mois avant le jour 1/référence ;

33. Traitement actuel avec tout médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) autre que le MTX. Tous les DMARD (à l'exception du MTX) doivent être arrêtés avant le jour 1/ligne de base, comme suit :

    • 1 mois avant : étanercept, sulfasalazine, chloroquine/ hydrokychloroquine ;
    • 3 mois avant : léflunomide (4 semaines en cas de lavage de cholestyramine) ;
    • 3 mois avant : adalimumab, golimumab, infliksimab, certolizumab, tocilizumab, or, cyclosporine, pénicillamine, azathioprine.

34. Utilisation antérieure de (à tout moment) :

    1. cyclophosphamide
    2. tacrolimus
35. Utilisation antérieure d'inhibiteurs de JAK ;
36. Utilisation antérieure d'un agent biologique autre que le tocilizumab ou l'inhibiteur du TNF-alpha. L'utilisation antérieure d'un (et un seul) agent biologique (tocilizumab ou inhibiteur du TNF-alpha) est autorisée si elle est administrée depuis moins de 3 mois ou si elle a cessé pour des raisons autres que le manque d'efficacité ;
37. Vacciné avec un vaccin vivant (c'est-à-dire contenant des agents pathogènes vivants ou atténués) dans les 3 mois précédant le jour 1 / ligne de base ou nécessité de vacciner pendant l'essai clinique.

REMARQUE : Les enquêteurs doivent s'assurer que tous les critères d'inscription à l'étude ont été remplis lors de la sélection et le jour 1. Si l'état d'un patient après le dépistage change au départ (Jour 1) de sorte que le patient de l'étude ne répond plus à tous les critères d'éligibilité, alors le patient doit être exclu de la participation à l'étude (ce patient doit être considéré comme un échec du dépistage). Les antécédents ou la présence de toute autre condition médicale ou psychiatrique, ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le sujet à un risque inacceptable pour la participation à l'étude ou peuvent interférer avec les résultats de l'étude doivent être considérés comme un critère d'exclusion.