Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie zum Vergleich von CPL409116 mit Placebo bei Teilnehmern mit aktiver rheumatoider Arthritis

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 und ≤75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
2. Erfüllt die ACR/EULAR 2010 RA-Klassifizierungskriterien mit einer Dauer der RA-Erkrankung von ≥6 Monaten zum Zeitpunkt des Screenings und einem Teilnehmer, der nicht vor dem 16. Lebensjahr diagnostiziert wurde;

3. Muss sowohl beim Screening als auch bei Studienbeginn eine aktive Erkrankung haben, wie durch alle drei unten aufgeführten Punkte definiert:

   1. ≥ 6/68 empfindliche/schmerzhafte Gelenke (TJC);
   2. ≥ 6/66 geschwollene Gelenke (SJC);
   3. DAS28> 3,2.

   HINWEIS: Wenn eine chirurgische Behandlung eines Gelenks durchgeführt wurde, kann dieses Gelenk bei der Einschreibung nicht im TJC oder SJC berücksichtigt werden.

4. Beim Screening muss ein C-reaktives Protein (CRP)-Messwert von ≥7 mg/L vorliegen.
5. Muss Klasse I, II oder III der ACR 1991 Revised Criteria for Global Functional Status in RA erfüllen;
6. Muss trotz aktueller Einnahme von Methotrexat (MTX) unzureichend ansprechen: wöchentlich 15–25 mg oral oder injiziert (subkutan oder intramuskulär) für mindestens 12 Wochen vor dem Screening und ohne Änderung der Dosierung und des Verabreichungswegs für mindestens 8 Wochen vor Tag 1/Grundlinie. Eine niedrigere Dosis von ≥ 10 mg/Woche ist akzeptabel, wenn sie aus Gründen von Nebenwirkungen oder einer Unverträglichkeit gegenüber MTX reduziert wird, z. B. Übelkeit/Erbrechen, hepatische oder hämatologische Toxizität (in der Krankenakte muss eine eindeutige Dokumentation vorhanden sein);
7. Bei oraler Gabe von GCS muss mindestens 4 Wochen vor Tag 1/Ausgangswert eine stabile Dosis (entspricht ≤ 10 mg/Tag Prednison) eingenommen werden.
8. Bei Verwendung von NSAIDs muss die Dosis mindestens 4 Wochen vor Tag 1/Ausgangswert stabil sein.

9. Eine Frau muss entweder:

   1. Nicht gebärfähig:

      • postmenopausal (>45 Jahre alt mit Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten, ohne Anwendung exogener hormoneller Kontrazeption und mit FSH ≥ 40 IU/L);
      • dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie; bilaterale Oophorektomie); oder aus anderen Gründen nicht schwangerschaftsfähig sein.

      HINWEIS: Prämenopausale Frauen, bei denen es zu einer bilateralen Tubenligatur/einem Tubenverschluss kam, gelten als schwangerschaftsfähig.

   2. Im gebärfähigen Alter und unter Anwendung einer doppelten Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode (Kondom oder Verschlusskappe) und einer hochwirksamen Verhütungsmethode (unten aufgeführt):

   HINWEIS: Hochwirksame Verhütungsmethoden werden definiert als:

   • etablierte Anwendung (d. h. mindestens 8 Wochen vor Tag 1) einer kombinierten (Östrogen und Progesteron) hormonellen Empfängnisverhütung, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist (oral, intravaginal, transdermal, injizierbar), oder einer hormonellen Empfängnisverhütung nur mit Progesteron, die mit einer Hemmung des Eisprungs verbunden ist (oral, injizierbar);
   • Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS);
   • bilateraler Tubenverschluss/Ligation;
   • Vasektomierter Partner (Vasektomierter Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein und das Fehlen von Spermien sollte bestätigt werden).

   HINWEIS: Sexuelle Abstinenz, definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Studie und für 12 Wochen nach der letzten IMP-Dosis, ist als alleinige Verhütungsmethode akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt.

10. Teilnehmer (ein Mann), der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, während der Studie eine doppelte Empfängnisverhütung einschließlich einer Barrieremethode (Kondom für den Mann) und einer hochwirksamen Verhütungsmethode (hochwirksame Verhütungsmethoden sind oben aufgeführt) anzuwenden und 12 Wochen nach der letzten Dosis von CPL409116/Placebo-Verabreichung.

    HINWEIS: Männliche Probanden sind dafür verantwortlich, ihre Partner über das Risiko einer Schwangerschaft zu informieren und dem Studienarzt jede Schwangerschaft zu melden.

    HINWEIS: Teilnehmer (Männer und Frauen) sind außerdem bereit, 12 Wochen lang nach der letzten Dosis von CPL409116/Placebo Verhütungsmethoden anzuwenden. Es ist von entscheidender Bedeutung, geeignete Verhütungsmethoden beizubehalten, wenn geplant ist, die Methotrexat-Gabe nach dem Ende der Studie fortzusetzen.

11. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss einen negativen Blutschwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) beim Screening und einen negativen Urinschwangerschaftstest an Tag 1/Grundlinie haben;
12. Vor den Screening-Bewertungen unterzeichnetes und datiertes Einverständnisformular;
13. Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen;
14. Negatives Ergebnis des COVID-19 RT-PCR-Tests (Echtzeit-Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion) zum qualitativen Nachweis von Nukleinsäure, die von SARS-CoV-2 stammt, vor Aufnahme in die Studie (Screening – 72 Stunden vor Tag 1/Baseline). .

Ausschlusskriterien:

1. Hatte eine schwere Infektion (z.B. Sepsis, Lungenentzündung, Pyelonephritis oder eine andere schwere Infektion nach Einschätzung des Prüfarztes) oder innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1/Ausgangswert wegen einer Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurde oder intravenöse Antibiotika erhalten hat;
2. Jede aktive Infektion, einschließlich lokalisierter Infektionen, innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn;
3. Anamnese einer opportunistischen oder wiederkehrenden Infektion (3 oder mehr derselben Infektion, die in einem beliebigen Zeitraum von 12 Monaten eine antiinfektiöse Behandlung erfordert);
4. Vorgeschichte chronischer Infektionen, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine antiinfektiöse Behandlung erforderten;
5. Personen mit einem hohen Infektionsrisiko nach Ansicht des Prüfarztes (z. B. Patienten mit Beingeschwüren, Dauerkatheter);
6. Vorgeschichte einer infizierten Gelenkprothese oder eines anderen implantierten Geräts mit Verbleib der Prothese oder des Geräts in situ;
7. Symptomatischer Herpes Zoster innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
8. Vorgeschichte einer disseminierten Herpes-simplex-Infektion oder eines disseminierten/komplizierten Herpes Zoster;
9. Erbliche oder erworbene Immunschwächestörung, einschließlich Immunglobulinmangel;
10. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder positiver Test beim Screening;

11. Vorliegen einer der folgenden Laboranomalien beim Screening:

    1. Alaninaminotransferase (ALT)- oder Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≥1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    2. Absolute Neutrophilenzahl von <1,5 x 10^9/L (<1500/mm^3);
    3. Absolute Lymphozytenzahl von <0,75 x 10^9/L (<750/mm^3);
    4. Absolute Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) von < 3,0 x 10^9 /L (<3000/mm^3);
    5. Hämoglobin <9,0 g/dl (90 g/l);
    6. Thrombozytopenie, definiert durch eine Thrombozytenzahl <100 x 10^9/L (< 100.000/mm^3) beim Screening;
    7. Gesamtbilirubin ≥1,5× der Obergrenze des Normalwerts (ULN).
12. Aktuelle oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten (nach Einschätzung des Prüfarztes) Leber- oder Gallenerkrankung oder eines signifikant abnormalen Leberfunktionstests beim Screening (ALT- oder AST-Wert ≥ 1,5 x ULN und/oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN)) ;

13. Aktuelle akute oder chronische HCV- und/oder HBV-Infektion:

    1. Probanden, die seropositiv für Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus sind (beim Screening), können an der Studie teilnehmen, sofern sie im Abstand von 6 Monaten nach Abschluss der antiviralen Behandlung und vor dem Screening zwei negative HCV-RNA-Testergebnisse haben und ein drittes negatives HCV-RNA-Testergebnis haben Testergebnis beim Screening.

    2. HBV-Serologie:

       • ein positives Ergebnis für HBsAg wäre ein Ausschlusskriterium;
       • Ein positives Ergebnis für Anti-HBc-Antikörper bei HBsAg-negativen Personen erfordert einen HBV-DNA-Test. Ein positives Testergebnis auf HBV-DNA ist ausgeschlossen;
       • Für Probanden, die negativ auf HBsAg und Anti-HBc-Antikörper sind und eine HBV-Impfung erhalten haben, wird ein positives Testergebnis auf Anti-HBs-Antikörper erwartet – solche Probanden können ohne HBV-DNA-Test eingeschrieben werden. Bei nicht geimpften Patienten, die positiv auf Anti-HBs-Antikörper sind, ist ein HBV-DNA-Test erforderlich;
       • Ein positives Ergebnis für HBV-DNA ist ein Ausschlusskriterium.

    HINWEIS: Eingeschriebene Probanden, die positiv auf Anti-HBc-Antikörper und/oder Anti-HBs-Antikörper sind (mit Ausnahme von geimpften Probanden, die negativ auf Anti-HBc-Antikörper und positiv auf Anti-HBs-Antikörper sind), werden in Woche 6 (oder bei einem Besuch bei vorzeitigem Abbruch) einem wiederholten HBV-DNA-Test unterzogen ) und letzter Nachuntersuchung. Ein positives Ergebnis des HBV-DNA-Tests bei diesen Probanden erfordert eine sofortige Unterbrechung der Studienmedikation und eine Konsultation eines Hepatologen.

14. Aktuelle oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Nierenerkrankung (laut Untersuchungsbeurteilung) oder eGFR <60 ml/min/1,73 m^2;
15. Brustkrebs oder andere bösartige Erkrankungen (einschließlich Lymphom, Leukämie) innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, das vollständig reseziert wurde und seit mindestens 12 Monaten keine Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer metastatischen Erkrankung aufweist, oder geheiltes Basalzellkarzinom ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mindestens 12 Monate;
16. Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (z. B. Niere, Herz, Leber, Lunge) oder hämatopoetische Stammzell-/Knochenmarktransplantation;
17. Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Anzeichen/Symptome, die auf eine mögliche lymphoproliferative Erkrankung hinweisen, einschließlich Splenomegalie oder Lymphadenopathie;
18. Vorgeschichte oder aktuelle mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV) oder innerhalb der letzten 6 Monate ein zerebrovaskulärer Unfall, ein Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, eine instabile Arrhythmie oder eine andere kardiovaskuläre Erkrankung, die in Nach Meinung des Forschers würde die Teilnahme an der Studie die Versuchsperson gefährden.
19. Anamnese oder Vorliegen einer anderen erheblichen Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer bei der Einnahme des Prüfpräparats einem inakzeptablen Risiko aussetzen oder die Interpretation der Daten beeinträchtigen könnte;
20. Vorgeschichte einer anderen (außer RA) chronisch entzündlichen Arthritis oder systemischen Autoimmunerkrankung außer dem Sjögren-Syndrom als Folge einer RA, die die Bewertung der Wirkung der Studienintervention verfälschen kann, wie z. B. gemischte Bindegewebserkrankung, Psoriasis-Arthritis, juvenile chronische Arthritis, Spondyloarthritis, Felty-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Vaskulitis;
21. Vorliegen einer Fibromyalgie, die es nach Ansicht des Prüfarztes erschweren würde, die RA-Aktivität für die Zwecke dieser Studie angemessen zu beurteilen;
22. sich innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen haben oder während der Studie eine größere Operation erfordern würden, die nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für den Teilnehmer darstellen würde;
23. Aktuelle oder frühere aktive Mycobacterium tuberculosis (TB), unabhängig von der Behandlung;
24. Hinweise auf latente Tuberkulose (dokumentiert durch einen positiven QuantiFERON-TB-Test beim Screening, keine Befunde in der Krankengeschichte oder klinischen Untersuchung, die auf eine aktive Tuberkulose hinweisen, und ein normales Röntgenbild des Brustkorbs);
25. Früherer Haushaltskontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose (TB), die keine angemessene und dokumentierte Tuberkuloseprophylaxe erhalten hat;
26. Klinisch signifikante multiple oder schwere Arzneimittelallergien oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Behandlung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erythema multiforme major, lineare Immunglobulin-A-Dermatose, toxische epidermale Nekrolyse und exfoliative Dermatitis);
27. Angeborene oder erworbene Thrombophilie und/oder aktuelle oder frühere thromboembolische Ereignisse/Erkrankungen;
28. Screening eines 12-Kanal-EKGs, das relevante Anomalien zeigt, die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch bedeutsam sind und auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Probanden an der Studie hinweisen (z. B. QTc >450 ms oder ein QRS-Intervall >120 ms). Wenn QTc 450 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei QTc- oder QRS-Werte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen;

29. Schwangerschaft oder Stillzeit.

    HINWEIS: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening, bei der Randomisierung und bei geplanten Besuchen während der gesamten Studie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

30. Drogen- und Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch (mehr als 14 Alkoholeinheiten pro Woche: eine Einheit = 150 ml Wein, 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituosen) (britische Richtlinien);
31. Positiver Drogentest oder Alkohol-Atemtest;
32. Blutspende innerhalb des letzten Monats vor Tag 1/Grundlinie;

33. Aktuelle Therapie mit anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) als MTX. Alle DMARDs (außer MTX) müssen vor Tag 1/Baseline wie folgt abgesetzt werden:

    • 1 Monat vorher: Etanercept, Sulfasalazin, Chloroquin/Hydroksychloroquin;
    • 3 Monate vorher: Leflunomid (4 Wochen bei Cholestyramin-Auswaschung);
    • 3 Monate vorher: Adalimumab, Golimumab, Infliksimab, Certolizumab, Tocilizumab, Gold, Cyclosporin, Penicillamin, Azathioprin.

34. Vorherige Nutzung von (jederzeit):

    1. Cyclophosphamid
    2. Tacrolimus
35. Vorheriger Einsatz von JAK-Inhibitoren;
36. Vorherige Anwendung eines anderen biologischen Wirkstoffs als Tocilizumab oder TNF-alpha-Inhibitor. Die vorherige Anwendung eines (und nur eines) biologischen Wirkstoffs (Tocilizumab oder TNF-alpha-Inhibitor) ist zulässig, wenn die Verabreichung weniger als 3 Monate dauerte oder aus anderen Gründen als mangelnder Wirksamkeit abgebrochen wurde;
37. Impfung mit einem Lebendimpfstoff (d. h. der lebende oder abgeschwächte Krankheitserreger enthält) innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1/Grundlinie oder der Notwendigkeit einer Impfung während der klinischen Studie.

HINWEIS: Prüfer sollten sicherstellen, dass alle Studieneinschreibungskriterien beim Screening und am ersten Tag erfüllt wurden. Wenn sich der Status eines Patienten nach dem Screening zu Studienbeginn (Tag 1) so ändert, dass der Studienpatient nicht mehr alle Zulassungskriterien erfüllt, sollte der Patient von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden (dieser Patient gilt als Screening-Versager). Als Ausschlusskriterium sollte die Anamnese oder das Vorliegen einer anderen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankung oder einer Laboranomalie angesehen werden, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme an der Studie aussetzen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.