Studie účinnosti a bezpečnosti porovnávající CPL409116 s placebem u účastníků s aktivní revmatoidní artritidou

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 a ≤75 let v době podpisu informovaného souhlasu;
2. Splňuje klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010 RA s délkou trvání onemocnění RA ≥ 6 měsíců v době screeningu a účastníkem, který nebyl diagnostikován před dosažením věku 16 let;

3. Musí mít aktivní onemocnění jak ve screeningu, tak na začátku, jak je definováno tím, že všechny tři jsou uvedeny níže:

   1. ≥ 6/68 citlivých/bolestivých kloubů (TJC);
   2. ≥ 6/66 oteklých kloubů (SJC);
   3. DAS28> 3,2.

   POZNÁMKA: Pokud byla provedena chirurgická léčba kloubu, nelze tento kloub započítat do TJC nebo SJC pro účely zápisu.

4. Při screeningu musí mít naměřený C-reaktivní protein (CRP) ≥7 mg/l;
5. Musí splňovat třídu I, II nebo III revidovaných kritérií ACR 1991 pro globální funkční stav v RA;
6. Musí mít nedostatečnou odpověď, navzdory současnému užívání methotrexátu (MTX): týdně 15-25 mg perorálně nebo injekčně (subkutánně nebo intramuskulárně) po dobu nejméně 12 týdnů před screeningem a beze změny v dávkování a způsobu podávání po dobu nejméně 8 týdnů před dnem 1/ základní linie. Nižší dávka ≥10 mg/týden je přijatelná, pokud je snížena z důvodů vedlejších účinků nebo intolerance MTX, např. nevolnost/zvracení, jaterní nebo hematologická toxicita (v lékařském záznamu musí být jasná dokumentace);
7. Pokud používáte perorální GCS, musí být na stabilní dávce (ekvivalentní ≤10 mg/den prednisonu) po dobu nejméně 4 týdnů před 1. dnem / výchozí hodnota;
8. Pokud užíváte NSAID, musí být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před 1. dnem / výchozí hodnota;

9. Žena musí být buď:

   1. Není v plodném věku:

      • postmenopauzální (>45 let s amenoreou po dobu alespoň 12 měsíců, bez použití exogenní hormonální antikoncepce a s FSH ≥ 40 IU/l);
      • trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie; bilaterální ooforektomie); nebo jinak nemohou otěhotnět.

      POZNÁMKA: Premenopauzální ženy, které měly bilaterální tubární ligaci/okluzi, jsou považovány za schopné otěhotnět.

   2. Ve fertilním věku a používající dvojitou antikoncepci včetně bariérové ​​metody (kondom nebo okluzivní čepice) a vysoce účinné metody antikoncepce (uvedeno níže):

   POZNÁMKA: Vysoce účinné metody antikoncepce jsou definovány jako:

   • zavedené používání (tj. alespoň 8 týdnů před 1. dnem) kombinované (estrogenové a progesteronové) hormonální antikoncepce spojené s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální, injekční) nebo hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojenou s inhibicí ovulace (perorální, injekční);
   • nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS);
   • bilaterální tubární okluze/ligace;
   • partner po vasektomii (partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt a měla by být potvrzena nepřítomnost spermatu).

   POZNÁMKA: Sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku v průběhu studie a po dobu 12 týdnů po poslední dávce IMP, je přijatelná jako jediná metoda antikoncepce, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.

10. Účastník (muž), který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí během studie souhlasit s používáním dvojité antikoncepce včetně bariérové ​​metody (mužský kondom) a vysoce účinné metody antikoncepce (vysoce účinná metoda antikoncepce je uvedena výše). a 12 týdnů po podání poslední dávky CPL409116/placeba.

    POZNÁMKA: Muži jsou odpovědní za informování svého partnera (partnerů) o riziku otěhotnění a za hlášení jakéhokoli těhotenství lékaři studie.

    POZNÁMKA: Účastníci (muži a ženy) jsou dále ochotni používat metody antikoncepce po dobu 12 týdnů po podání poslední dávky CPL409116/placeba. Pokud se plánuje pokračovat v podávání methotrexátu po skončení studie, je zásadní zachovat vhodné metody antikoncepce.

11. Žena ve fertilním věku musí mít negativní krevní těhotenský test (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]) při screeningu a negativní těhotenský test z moči v den 1/ výchozí hodnota;
12. Formulář informovaného souhlasu podepsaný a datovaný před screeningovým hodnocením;
13. Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu o studiu;
14. Negativní výsledek testu COVID-19 RT-PCR (reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce v reálném čase) pro kvalitativní detekci nukleové kyseliny pocházející ze SARS-CoV-2 před zařazením do studie (screening - 72 h před 1. dnem / výchozí hodnota) .

Kritéria vyloučení:

1. Měl závažnou infekci (např. sepse, pneumonie, pyelonefritida nebo jakákoli jiná závažná infekce podle úsudku zkoušejícího), nebo byl hospitalizován nebo dostával nitrožilní antibiotika kvůli infekci během 3 měsíců před 1. dnem / výchozí stav;
2. Jakákoli aktivní infekce včetně lokalizovaných infekcí během 2 týdnů před výchozí hodnotou;
3. Anamnéza oportunní nebo rekurentní (3 nebo více stejných infekcí vyžadujících protiinfekční léčbu v jakémkoli období 12 měsíců) infekce;
4. Anamnéza chronických infekcí vyžadujících protiinfekční léčbu během 6 měsíců před screeningem;
5. Subjekty s vysokým rizikem infekce podle názoru zkoušejícího (např. subjekty s bércovými vředy, zavedeným močovým katétrem);
6. Anamnéza infikované kloubní protézy nebo jiného implantovaného zařízení s ponecháním protézy nebo zařízení in situ;
7. Symptomatický pásový opar během 3 měsíců před screeningem;
8. Anamnéza diseminované infekce herpes simplex nebo diseminovaného/komplikovaného herpes zoster;
9. dědičná nebo získaná porucha imunodeficience, včetně nedostatku imunoglobulinu;
10. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní test při screeningu;

11. Přítomnost některé z následujících laboratorních abnormalit při screeningu:

    1. Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) ≥1,5 x horní hranice normálu (ULN);
    2. Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 10^9/l (<1500/mm^3);
    3. Absolutní počet lymfocytů <0,75 x 10^9/l (<750/mm^3);
    4. Absolutní počet bílých krvinek (WBC) < 3,0 x 10^9/l (<3000/mm^3);
    5. Hemoglobin <9,0 g/dl (90 g/l);
    6. Trombocytopenie, jak je definována počtem krevních destiček <100 x 10^9/l (< 100 000/mm^3) při screeningu;
    7. Celkový bilirubin ≥1,5× horní hranice normálu (ULN).
12. Současná nebo anamnéza klinicky významného (podle posouzení zkoušejícího) onemocnění jater nebo žlučových cest nebo významně abnormální jaterní funkční testy při screeningu (hladina ALT nebo AST ≥ 1,5 x ULN a/nebo celkový bilirubin ≥ 1,5× horní hranice normy (ULN) ;

13. Současná akutní nebo chronická infekce HCV a/nebo HBV:

    1. Subjektům, které jsou séropozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (při screeningu), může být umožněno účastnit se studie za předpokladu, že mají 2 negativní výsledky HCV RNA testu s odstupem 6 měsíců po dokončení antivirové léčby a před screeningem a mají třetí negativní HCV RNA výsledek testu na Screeningu.

    2. Sérologie HBV:

       • pozitivní výsledek pro HBsAg bude vylučující;
       • pozitivní výsledek na protilátky anti-HBc u subjektů negativních na HBsAg vyžaduje testování DNA HBV. Pozitivní výsledek testu na HBV DNA bude vylučující;
       • U jedinců, kteří jsou negativní na HBsAg a anti-HBc protilátky a byli očkováni proti HBV, se očekává pozitivní výsledek testu na protilátky anti-HBs – tito jedinci mohou být zařazeni bez testování HBV DNA. U neočkovaných pacientů pozitivních na protilátky anti-HBs je vyžadováno testování HBV DNA;
       • pozitivní výsledek na HBV DNA bude vylučující.

    POZNÁMKA: Zapsaní jedinci pozitivní na protilátky anti-HBc a/nebo protilátky anti-HBs (kromě očkovaných subjektů negativních na protilátky anti-HBc a pozitivních na protilátky anti-HBs) budou mít opakované testování HBV DNA v 6. týdnu (nebo předčasné ukončení návštěvy ) a poslední následná návštěva. Pozitivní výsledek testování HBV DNA u těchto subjektů bude vyžadovat okamžité přerušení podávání studovaného léku a konzultaci s hepatologem.

14. Současná nebo anamnéza klinicky významného onemocnění ledvin (podle posouzení vyšetření) nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m^2;
15. Rakovina prsu nebo jiná malignita (včetně lymfomu, leukémie) během posledních 5 let s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, který byl kompletně resekován bez známek recidivy nebo metastatického onemocnění po dobu alespoň 12 měsíců nebo vyléčený bazaliom bez známek recidivy po dobu nejméně 12 měsíců;
16. Historie velkých transplantací orgánů (např. transplantace ledvin, srdce, jater, plic) nebo hematopoetických kmenových buněk/kostní dřeně;
17. Anamnéza lymfoproliferativního onemocnění nebo známky/příznaky naznačující možné lymfoproliferativní onemocnění, včetně splenomegalie nebo lymfadenopatie;
18. Středně těžké až těžké městnavé srdeční selhání v anamnéze nebo v současnosti (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV) nebo během posledních 6 měsíců cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nestabilní arytmie nebo jakýkoli jiný kardiovaskulární stav, který názor zkoušejícího by vystavil subjekt riziku účastí ve studii;
19. Anamnéza nebo přítomnost jiného významného doprovodného onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího vystavilo účastníka nepřijatelnému riziku při užívání hodnoceného přípravku nebo by mohlo narušit interpretaci údajů;
20. Anamnéza jiné (než RA) chronické zánětlivé artritidy nebo systémové autoimunitní poruchy jiné než Sjögrenův syndrom sekundární k RA, které mohou zmást hodnocení účinku studijní intervence, jako je smíšené onemocnění pojivové tkáně, psoriatická artritida, juvenilní chronická artritida, spondyloartritida, Feltyho syndrom, systémový lupus erythematodes, sklerodermie, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo vaskulitida;
21. Přítomnost fibromyalgie, která by podle názoru zkoušejícího ztížila vhodné hodnocení aktivity RA pro účely této studie;
22. podstoupit jakýkoli větší chirurgický zákrok během 8 týdnů před vstupem do studie nebo bude vyžadovat větší chirurgický zákrok během studie, který by podle názoru zkoušejícího představoval pro účastníka nepřijatelné riziko;
23. Aktuální nebo předchozí aktivní Mycobacterium tuberculosis (TB) bez ohledu na léčbu;
24. Důkaz latentní TBC (jak je dokumentováno pozitivním testem QuantiFERON-TB při screeningu, žádné nálezy v anamnéze nebo klinickém vyšetření v souladu s aktivní TBC a normální rentgenový snímek hrudníku);
25. Předchozí kontakt v domácnosti s osobou s aktivní tuberkulózou (TBC) a neobdržela vhodnou a zdokumentovanou profylaxi TBC;
26. Klinicky významné mnohočetné nebo závažné lékové alergie nebo závažné hypersenzitivní reakce po léčbě (včetně, ale bez omezení na erythema multiforme major, lineární dermatózy imunoglobulinu A, toxické epidermální nekrolýzy a exfoliativní dermatitidy);
27. Dědičná nebo získaná trombofilie a/nebo současná nebo anamnéza tromboembolických příhod/onemocnění;
28. Screeningové 12svodové EKG, které prokazuje relevantní abnormality, které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky významné a naznačují nepřijatelné riziko pro účast subjektu ve studii (např. QTc >450 ms nebo QRS interval >120 ms). Pokud QTc přesáhne 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr tří hodnot QTc nebo QRS;

29. Těhotenství nebo kojení.

    POZNÁMKA: Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu, při randomizaci a při plánovaných návštěvách v průběhu studie.

30. Závislost nebo zneužívání narkotik a alkoholu (více než 14 jednotek alkoholu týdně: jedna jednotka = 150 ml vína, 360 ml piva, 45 ml 40% lihoviny) (směrnice Spojeného království);
31. Pozitivní dechové testy na drogy nebo alkohol;
32. Darování krve během posledního měsíce před 1. dnem/ výchozí hodnotou;

33. Současná léčba jakýmikoli chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD) jinými než MTX. Všechny DMARDs (kromě MTX) musí být ukončeny před 1. dnem / výchozí hodnotou, a to následovně:

    • 1 měsíc před: etanercept, sulfasalazin, chlorochin/hydroksychlorochin;
    • 3 měsíce před: leflunomidem (4 týdny v případě vyplavení cholestyraminu);
    • 3 měsíce předtím: adalimumab, golimumab, infliksimab, certolizumab, tocilizumab, zlato, cyklosporin, penicilamin, azathioprin.

34. Předchozí použití (kdykoli):

    1. cyklofosfamid
    2. takrolimus
35. Předchozí užívání inhibitorů JAK;
36. Předchozí použití jiné biologické látky než tocilizumabu nebo inhibitoru TNF-alfa. Předchozí použití jednoho (a pouze jednoho) biologického činidla (tocilizumabu nebo inhibitoru TNF-alfa) je povoleno, pokud je podáváno po dobu kratší než 3 měsíce nebo bylo ukončeno z jiných důvodů, než je nedostatek účinnosti;
37. Očkováno živou vakcínou (tj. obsahující živé nebo oslabené patogeny) během 3 měsíců před 1. dnem/ výchozí hodnotou nebo nutností očkovat během klinické studie.

POZNÁMKA: Zkoušející by se měli ujistit, že při screeningu a v den 1 byla splněna všechna kritéria pro zařazení do studie. Pokud se stav pacienta po screeningu změní na začátku (1. den) tak, že pacient ve studii již nesplňuje všechna kritéria způsobilosti, pak by měl být pacient vyloučen z účasti ve studii (takový pacient je třeba považovat za selhání screeningu). Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli jiného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt nepřijatelnému riziku účasti ve studii nebo mohou interferovat s výsledky studie, by měly být považovány za vylučovací kritérium.