Estudo de eficácia e segurança comparando CPL409116 com placebo em participantes com artrite reumatoide ativa

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 e ≤75 anos no momento da assinatura do consentimento informado;
2. Atende aos Critérios de Classificação de AR ACR/EULAR 2010 com uma duração da doença de AR de ≥6 meses no momento da triagem e participante não diagnosticado antes dos 16 anos de idade;

3. Deve ter doença ativa na triagem e na linha de base, conforme definido por ter todos os três listados abaixo:

   1. ≥ 6/68 articulações sensíveis/dolorosas (TJC);
   2. ≥ 6/66 articulações inchadas (SJC);
   3. DAS28> 3,2.

   NOTA: Se o tratamento cirúrgico de uma articulação foi realizado, essa articulação não pode ser contada no TJC ou SJC para fins de inscrição.

4. Deve ter uma medida de proteína C reativa (PCR) ≥7 mg/L na triagem;
5. Deve atender às Classes I, II ou III dos Critérios Revisados ​​do ACR 1991 para Status Funcional Global na AR;
6. Deve ter resposta inadequada, apesar de estar tomando Metotrexato (MTX): 15-25 mg semanalmente por via oral ou injetável (subcutânea ou intramuscular) por pelo menos 12 semanas antes da triagem e sem alteração na dosagem e via de administração por pelo menos 8 semanas antes do Dia 1/linha de base. Uma dose menor de ≥10 mg/semana é aceitável se reduzida por motivos de efeitos colaterais ou intolerância ao MTX, por exemplo, náuseas/vômitos, toxicidade hepática ou hematológica (deve haver documentação clara no prontuário);
7. Se estiver usando GCS oral, deve estar em dose estável (equivalente a ≤10mg/dia de prednisona) por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1/baseline;
8. Se estiver usando AINEs, deve estar em dose estável por pelo menos 4 semanas antes do Dia 1/baseline;

9. Uma mulher deve ser:

   1. Sem potencial para engravidar:

      • pós-menopausa (>45 anos com amenorréia há pelo menos 12 meses, sem uso de contracepção hormonal exógena e com FSH ≥ 40 UI/L);
      • permanentemente estéril (histerectomia, salpingectomia bilateral; ooforectomia bilateral); ou de outra forma ser incapaz de engravidar.

      NOTA: mulheres na pré-menopausa que tiveram uma laqueadura/oclusão bilateral de trompas são consideradas capazes de engravidar.

   2. Com potencial para engravidar e usando uma contracepção dupla, incluindo um método de barreira (preservativo ou tampa oclusiva) e um método de controle de natalidade altamente eficaz (listados abaixo):

   NOTA: métodos contraceptivos altamente eficazes são definidos como:

   • uso estabelecido (ou seja, pelo menos 8 semanas antes do Dia 1) de contracepção hormonal combinada (estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica, injetável) ou contracepção hormonal somente de progesterona associada à inibição da ovulação (oral, injetável);
   • dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU);
   • oclusão/ligadura tubária bilateral;
   • parceiro vasectomizado (o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito e a ausência de esperma deve ser confirmada).

   NOTA: a abstinência sexual, definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o estudo e por 12 semanas após a última dose de IMP, é aceitável como único método contraceptivo quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito.

10. O participante (um homem) que é sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil deve concordar em usar um método contraceptivo duplo, incluindo um método de barreira (preservativo masculino) e um método contraceptivo altamente eficaz (os métodos contraceptivos altamente eficazes estão listados acima) durante o estudo e 12 semanas após a última dose de administração de CPL409116/placebo.

    NOTA: Os indivíduos do sexo masculino são responsáveis ​​por informar sua(s) parceira(s) sobre o risco de engravidar e por relatar qualquer gravidez ao médico do estudo.

    NOTA: Além disso, os participantes (homens e mulheres) estão dispostos a usar métodos contraceptivos por 12 semanas após a administração da última dose de CPL409116/placebo. É crucial manter métodos contraceptivos apropriados se for planejado continuar a administração de metotrexato após o término do estudo.

11. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez de sangue negativo (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) na triagem e teste de gravidez de urina negativo no dia 1/baseline;
12. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado e datado antes das avaliações de Triagem;
13. Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo;
14. Resultado negativo do teste COVID-19 RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa em tempo real) para detecção qualitativa de ácido nucleico proveniente de SARS-CoV-2 antes da inclusão no estudo (Triagem- 72 h antes do Dia 1/linha de base) .

Critério de exclusão:

1. Teve uma infecção grave (p. sepse, pneumonia, pielonefrite ou qualquer outra infecção grave de acordo com o julgamento do investigador), ou foi hospitalizado ou recebeu antibióticos intravenosos para uma infecção dentro de 3 meses antes do Dia 1/linha de base;
2. Qualquer infecção ativa incluindo infecções localizadas dentro de 2 semanas antes da linha de base;
3. História de infecção oportunista ou recorrente (3 ou mais da mesma infecção requerendo tratamento anti-infeccioso em qualquer período contínuo de 12 meses);
4. Histórico de infecções crônicas que requerem tratamento anti-infeccioso nos 6 meses anteriores à Triagem;
5. Indivíduos com alto risco de infecção na opinião do investigador (por exemplo, indivíduos com úlceras de perna, sonda vesical de demora);
6. História de prótese articular infectada ou outro dispositivo implantado com retenção de prótese ou dispositivo in situ;
7. Herpes zoster sintomático dentro de 3 meses antes da triagem;
8. História de infecção por herpes simples disseminada ou herpes zoster disseminado/complicado;
9. Distúrbio de imunodeficiência hereditária ou adquirida, incluindo deficiência de imunoglobulina;
10. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste positivo na Triagem;

11. Presença de qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais na triagem:

    1. Níveis de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥1,5 x o limite superior do normal (LSN);
    2. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 10^9/L (<1500/mm^3);
    3. Contagem absoluta de linfócitos <0,75 x 10^9/L (<750/mm^3);
    4. Contagem absoluta de glóbulos brancos (WBC) < 3,0 x 10^9 /L (<3000/mm^3);
    5. Hemoglobina <9,0 g/dL (90 g/L);
    6. Trombocitopenia, conforme definido por contagem de plaquetas <100 x 10^9/L (< 100 000/mm^3) na Triagem;
    7. Bilirrubina total ≥1,5× o limite superior do normal (LSN).
12. Atual ou histórico de doença hepática ou biliar clinicamente significativa (a critério do investigador) ou teste de função hepática significativamente anormal na triagem (nível de ALT ou AST ≥ 1,5 x LSN e/ou bilirrubina total ≥ 1,5 × o limite superior do normal (LSN) ;

13. Infecção atual aguda ou crônica por HCV e/ou HBV:

    1. Indivíduos que são soropositivos para anticorpos para o vírus da hepatite C (na Triagem) podem ser autorizados a participar do estudo, desde que tenham 2 resultados negativos de teste de RNA do HCV com 6 meses de diferença após completar o tratamento antiviral e antes da Triagem, e tenham um terceiro RNA do HCV negativo resultado do teste na Triagem.

    2. Sorologia para VHB:

       • um resultado positivo para HBsAg será excludente;
       • um resultado positivo para anticorpos anti-HBc em indivíduos negativos para HBsAg requer teste de DNA de HBV. Um resultado de teste positivo para HBV DNA será excludente;
       • Para indivíduos que são negativos para anticorpos HBsAg e anti-HBc e foram vacinados contra o VHB, espera-se um resultado positivo para anticorpos anti-HBs - tais indivíduos podem ser inscritos sem teste de DNA do VHB. Em pacientes não vacinados positivos para anticorpos anti-HBs, o teste de HBV DNA é necessário;
       • um resultado positivo para HBV DNA será excludente.

    NOTA: indivíduos inscritos positivos para anticorpos anti-HBc e/ou anticorpos anti-HBs (exceto para indivíduos vacinados negativos para anticorpos anti-HBc e positivos para anticorpos anti-HBs) repetirão o teste de DNA de HBV na semana 6 (ou consulta de término antecipado ) e última visita de acompanhamento. Um resultado positivo para o teste de DNA do VHB nesses indivíduos exigirá a interrupção imediata do medicamento do estudo e uma consulta com um hepatologista.

14. Atual ou história de doença renal clinicamente significativa (por julgamento de investigação) ou eGFR <60mL/min/1,73m^2;
15. Câncer de mama ou outra malignidade (incluindo linfoma, leucemia) nos últimos 5 anos, exceto carcinoma cervical in situ que foi completamente ressecado sem evidência de recorrência ou doença metastática por pelo menos 12 meses ou carcinoma basocelular curado sem evidência de recorrência por pelo menos 12 meses;
16. Histórico de transplante de órgão importante (por exemplo, rim, coração, fígado, pulmão) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas/medula óssea;
17. História de doença linfoproliferativa ou sinais/sintomas sugestivos de possível doença linfoproliferativa, incluindo esplenomegalia ou linfadenopatia;
18. Histórico ou atual insuficiência cardíaca congestiva moderada a grave (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV), ou nos últimos 6 meses, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, angina instável, arritmia instável ou qualquer outra condição cardiovascular que, em a opinião do investigador colocaria o sujeito em risco pela participação no estudo;
19. História ou presença de outra doença concomitante significativa que, de acordo com o julgamento do Investigador, colocaria o participante em risco inaceitável ao tomar o produto sob investigação ou poderia interferir na interpretação dos dados;
20. História de outra artrite inflamatória crônica (exceto AR) ou distúrbio autoimune sistêmico diferente da síndrome de Sjögren secundária à AR, que pode confundir a avaliação do efeito da intervenção do estudo, como doença mista do tecido conjuntivo, artrite psoriática, artrite crônica juvenil, espondiloartrite, Síndrome de Felty, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, doença de Crohn, colite ulcerativa ou vasculite;
21. Presença de fibromialgia que, na opinião do investigador, dificultaria a avaliação adequada da atividade da AR para os propósitos deste estudo;
22. Sofreu qualquer cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes da entrada no estudo ou exigirá cirurgia de grande porte durante o estudo que, na opinião do Investigador, representaria um risco inaceitável para o participante;
23. Mycobacterium tuberculosis (TB) ativo atual ou anterior, independentemente do tratamento;
24. Evidência de TB latente (conforme documentado por um teste QuantiFERON-TB positivo na triagem, sem achados no histórico médico ou exame clínico consistente com TB ativa e uma radiografia de tórax normal);
25. Contato domiciliar anterior com uma pessoa com tuberculose ativa (TB) e não recebeu profilaxia adequada e documentada para TB;
26. Alergias múltiplas ou graves clinicamente significativas ou reações graves de hipersensibilidade pós-tratamento (incluindo, entre outros, eritema multiforme maior, dermatose linear por imunoglobulina A, necrólise epidérmica tóxica e dermatite esfoliativa);
27. Trombofilia hereditária ou adquirida e/ou atual ou história de eventos/doença tromboembólica;
28. Triagem de ECG de 12 derivações que demonstra anormalidades relevantes que, na opinião do investigador, são clinicamente significativas e indicam um risco inaceitável para a participação do sujeito no estudo (por exemplo, QTc >450 ms ou um intervalo QRS >120 ms). Se QTc exceder 450 ms ou QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais duas vezes e a média dos três valores de QTc ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do indivíduo;

29. Gravidez ou amamentação.

    NOTA: As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem, na randomização e nas visitas agendadas durante o estudo.

30. Dependência ou abuso de narcóticos e álcool (mais de 14 unidades de álcool por semana: uma unidade = 150 mL de vinho, 360 mL de cerveja, 45 mL de destilados a 40%) (diretrizes do Reino Unido);
31. Triagem de drogas positiva ou teste de bafômetro de álcool;
32. Doação de sangue no último mês antes do dia 1/baseline;

33. Terapia atual com quaisquer medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) que não sejam MTX. Todos os DMARDs (exceto MTX) devem ser interrompidos antes do Dia 1/baseline, como segue:

    • 1 mês antes: etanercepte, sulfasalazina, cloroquina/hidroxicloroquina;
    • 3 meses antes: leflunomida (4 semanas em caso de eliminação da colestiramina);
    • 3 meses antes: adalimumabe, golimumabe, infliksimabe, certolizumabe, tocilizumabe, ouro, ciclosporina, penicilamina, azatioprina.

34. Uso anterior de (a qualquer momento):

    1. ciclofosfamida
    2. tacrolimus
35. Uso prévio de inibidores de JAK;
36. Uso prévio de outro agente biológico que não seja tocilizumabe ou inibidor de TNF-alfa. O uso prévio de um (e apenas um) agente biológico (tocilizumabe ou inibidor de TNF-alfa) é permitido se administrado por menos de 3 meses ou interrompido por outras causas que não a falta de eficácia;
37. Vacinado com uma vacina viva (ou seja, contendo patógenos vivos ou atenuados) dentro de 3 meses antes do Dia 1/linha de base ou necessidade de vacinação durante o ensaio clínico.

OBSERVAÇÃO: Os investigadores devem garantir que todos os critérios de inscrição no estudo foram atendidos na Triagem e no Dia 1. Se o status de um paciente após a triagem mudar na linha de base (dia 1) de modo que o paciente do estudo não atenda mais a todos os critérios de elegibilidade, o paciente deve ser excluído da participação no estudo (tal paciente deve ser considerado como falha na triagem). Histórico ou presença de qualquer outra condição médica ou psiquiátrica, ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco inaceitável para participação no estudo ou que possa interferir nos resultados do estudo deve ser considerado como critério de exclusão.