Effekt- og sikkerhetsstudie som sammenligner CPL409116 med placebo hos deltakere med aktiv revmatoid artritt

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 og ≤75 år på tidspunktet for signering av informert samtykke;
2. Oppfyller ACR/EULAR 2010 RA-klassifiseringskriterier med en varighet av RA-sykdom på ≥6 måneder på tidspunktet for screening og deltaker ikke diagnostisert før 16 år;

3. Må ha aktiv sykdom ved både screening og baseline, som definert ved å ha alle tre oppført nedenfor:

   1. ≥ 6/68 ømme/smertefulle ledd (TJC);
   2. ≥ 6/66 hovne ledd (SJC);
   3. DAS28> 3,2.

   MERK: Hvis kirurgisk behandling av et ledd er utført, kan det leddet ikke telles i TJC eller SJC for registreringsformål.

4. Må ha en C-reaktivt protein (CRP)-måling ≥7 mg/L ved screening;
5. Må oppfylle klasse I, II eller III i ACR 1991 Revided Criteria for Global Functional Status in RA;
6. Må ha utilstrekkelig respons, til tross for at du bruker Metotreksat (MTX): ukentlig 15-25 mg oralt eller injisert (subkutant eller intramuskulært) i minst 12 uker før screening, og uten endring i dosering og administreringsvei i minst 8 uker før dag 1/ grunnlinje. En lavere dose på ≥10 mg/uke er akseptabel hvis den reduseres på grunn av bivirkninger eller intoleranse mot MTX, f.eks. kvalme/oppkast, lever- eller hematologisk toksisitet (det må være tydelig dokumentasjon i journalen);
7. Ved bruk av oral GCS må GCS være på stabil dose (tilsvarer ≤10 mg/dag med prednison) i minst 4 uker før dag 1/ baseline;
8. Ved bruk av NSAIDs må være på stabil dose i minst 4 uker før dag 1/ baseline;

9. En kvinne må være enten:

   1. Ikke i fertil alder:

      • postmenopausal (>45 år med amenoré i minst 12 måneder, uten bruk av eksogen hormonell prevensjon og med FSH ≥ 40 IE/L);
      • permanent steril (hysterektomi, bilateral salpingektomi; bilateral ooforektomi); eller på annen måte være ute av stand til å bli gravid.

      MERK: Premenopausale kvinner som har hatt en bilateral tubal ligering/okklusjon anses i stand til å bli gravid.

   2. Av fertilitet og bruk av dobbel prevensjon inkludert en barrieremetode (kondom eller okklusiv hette) og en svært effektiv prevensjonsmetode (listet opp nedenfor):

   MERK: svært effektive prevensjonsmetoder er definert som:

   • etablert bruk (dvs. minst 8 uker før dag 1) av kombinert (østrogen og progesteron) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal, injiserbar) eller kun progesteron hormonprevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar);
   • intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS);
   • bilateral tubal okklusjon/ligering;
   • vasektomiert partner (vaskektomiert partner bør være den eneste partneren for den personen og fravær av sædceller bør bekreftes).

   MERK: Seksuell avholdenhet, definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie gjennom hele studien og i 12 uker etter siste IMP-dose, er akseptabelt som eneste prevensjonsmetode når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen.

10. Deltaker (en mann) som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder må samtykke i å bruke en dobbel prevensjon inkludert en barrieremetode (mannkondom) og en svært effektiv prevensjonsmetode (svært effektiv prevensjonsmetode er oppført ovenfor) under studien og 12 uker etter siste dose av CPL409116/placeboadministrering.

    MERK: Mannlige forsøkspersoner er ansvarlige for å informere sin(e) partner(e) om risikoen for å bli gravid og for å rapportere eventuell graviditet til studielegen.

    MERK: Deltakere (menn og kvinner) er videre villige til å bruke prevensjonsmetoder i 12 uker etter siste dose CPL409116/placebo. Det er avgjørende å opprettholde hensiktsmessige prevensjonsmetoder hvis det planlegges å fortsette administrering av metotreksat etter endt studie.

11. En kvinne i fertil alder må ha en negativ graviditetstest i blodet (β -humant koriongonadotropin [β-hCG]) ved screening og negativ uringraviditetstest på dag 1/baseline;
12. Informert samtykkeskjema signert og datert før screeningevalueringer;
13. Evne og vilje til å etterkomme kravene i studieprotokollen;
14. Negativt resultat av COVID-19 RT-PCR-testen (revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon i sanntid) for kvalitativ påvisning av nukleinsyre som kommer fra SARS-CoV-2 før inkludering i studien (Screening- 72 timer før dag 1/ baseline) .

Ekskluderingskriterier:

1. Har hatt en alvorlig infeksjon (f. sepsis, lungebetennelse, pyelonefritt eller annen alvorlig infeksjon i henhold til etterforskerens vurdering), eller har vært innlagt på sykehus eller mottatt intravenøs antibiotika for en infeksjon innen 3 måneder før dag 1/ baseline;
2. Enhver aktiv infeksjon inkludert lokaliserte infeksjoner innen 2 uker før baseline;
3. Anamnese med opportunistisk eller tilbakevendende (3 eller flere av samme infeksjon som krever anti-infeksjonsbehandling i en rullende 12-måneders periode) infeksjon;
4. Anamnese med kroniske infeksjoner som krever anti-infeksjonsbehandling innen 6 måneder før screening;
5. Personer med høy risiko for infeksjon etter etterforskerens mening (f.eks. personer med leggsår, inneliggende urinkateter);
6. Historie om infisert leddprotese eller annen implantert enhet med retensjon av protese eller enhet in situ;
7. Symptomatisk herpes zoster innen 3 måneder før screening;
8. Anamnese med spredt herpes simplex-infeksjon eller spredt/komplisert herpes zoster;
9. Arvelig eller ervervet immunsvikt, inkludert immunoglobulinmangel;
10. Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller positiv test ved screening;

11. Tilstedeværelse av noen av følgende laboratorieavvik ved screening:

    1. Nivåer av alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≥1,5 x øvre normalgrense (ULN);
    2. Absolutt nøytrofiltall på <1,5 x 10^9/L (<1500/mm^3);
    3. Absolutt antall lymfocytter på <0,75 x 10^9/L (<750/mm^3);
    4. Absolutt antall hvite blodlegemer (WBC) på < 3,0 x 10^9 /L (<3000/mm^3);
    5. Hemoglobin <9,0 g/dL (90 g/L);
    6. Trombocytopeni, som definert av et blodplateantall <100 x 10^9/L (< 100 000/mm^3) ved screening;
    7. Totalt bilirubin ≥1,5× øvre normalgrense (ULN).
12. Nåværende eller historie med klinisk signifikant (etter etterforskerens vurdering) lever- eller gallesykdom eller signifikant unormal leverfunksjonstest ved screening (ALT- eller ASAT-nivå ≥ 1,5 x ULN og/eller total bilirubin ≥1,5× øvre normalgrense (ULN) ;

13. Aktuell akutt eller kronisk HCV- og/eller HBV-infeksjon:

    1. Personer som er seropositive for antistoffer mot hepatitt C-virus (ved screening) kan få delta i studien forutsatt at de har 2 negative HCV RNA-testresultater med 6 måneders mellomrom etter fullført antiviral behandling og før screening, og har en tredje negativ HCV RNA testresultat ved Screening.

    2. HBV-serologi:

       • et positivt resultat for HBsAg vil være ekskluderende;
       • et positivt resultat for anti-HBc-antistoffer hos personer som er negative for HBsAg, krever HBV-DNA-testing. Et positivt testresultat for HBV DNA vil være ekskluderende;
       • For forsøkspersoner som er negative for HBsAg og anti-HBc-antistoffer og har fått en HBV-vaksinasjon forventes et positivt testresultat for anti-HBs-antistoffer - slike forsøkspersoner kan registreres uten HBV DNA-testing. Hos ikke-vaksinerte pasienter som er positive for anti-HBs-antistoffer, er HBV DNA-testing nødvendig;
       • et positivt resultat for HBV DNA vil være ekskluderende.

    MERK: Registrerte forsøkspersoner som er positive for anti-HBc-antistoffer og/eller anti-HBs-antistoffer (bortsett fra vaksinerte forsøkspersoner som er negative for anti-HBc-antistoffer og positive for anti-HBs-antistoffer) vil ha gjentatt HBV-DNA-testing ved uke 6 (eller tidlig avslutningsbesøk ) og siste oppfølgingsbesøk. Et positivt resultat for HBV DNA-testing i disse fagene vil kreve umiddelbar avbrytelse av studiemedikamentet og konsultasjon med hepatolog.

14. Nåværende eller historie med klinisk signifikant nyresykdom (per undersøkelsesvurdering) eller eGFR<60mL/min/1,73m^2;
15. Brystkreft eller annen malignitet (inkludert lymfom, leukemi) i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra livmorhalskreft in situ som har blitt fullstendig resektert uten tegn på tilbakefall eller metastatisk sykdom i minst 12 måneder eller helbredet basalcellekarsinom uten tegn på tilbakefall i minst 12 måneder;
16. Historie med større organtransplantasjoner (f.eks. nyre, hjerte, lever, lunge) eller hematopoetisk stamcelle/benmargstransplantasjon;
17. Anamnese med lymfoproliferativ sykdom eller tegn/symptomer som tyder på mulig lymfoproliferativ sykdom, inkludert splenomegali av lymfadenopati;
18. Anamnese eller nåværende moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV), eller i løpet av de siste 6 månedene, en cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, ustabil angina, ustabil arytmi eller enhver annen kardiovaskulær tilstand som i etterforskerens mening ville sette emnet i fare ved å delta i studien;
19. Historikk eller tilstedeværelse av annen betydelig samtidig sykdom som, i henhold til etterforskerens vurdering, ville sette deltakeren i en uakseptabel risiko når han tar undersøkelsesprodukt eller kunne forstyrre tolkningen av data;
20. Anamnese med annen (enn RA) kronisk inflammatorisk artritt eller systemisk autoimmun lidelse annet enn Sjögrens syndrom sekundært til RA, som kan forvirre evalueringen av effekten av studieintervensjonen som blandet bindevevssykdom, psoriasisartritt, juvenil kronisk artritt, spondyloartritt, Feltys syndrom, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller vaskulitt;
21. Tilstedeværelse av fibromyalgi som, etter etterforskerens mening, ville gjøre det vanskelig å vurdere RA-aktivitet på riktig måte for formålet med denne studien;
22. Gjennomgått en større operasjon innen 8 uker før studiestart eller vil kreve større operasjon under studien som etter etterforskerens oppfatning ville utgjøre en uakseptabel risiko for deltakeren;
23. Nåværende eller tidligere aktiv Mycobacterium tuberculosis (TB) uavhengig av behandling;
24. Bevis på latent TB (som dokumentert ved en positiv QuantiFERON-TB-test ved screening, ingen funn på sykehistorie eller klinisk undersøkelse forenlig med aktiv TB, og et normalt røntgenbilde av thorax);
25. Tidligere husholdningskontakt med en person med aktiv tuberkulose (TB) og ikke mottatt hensiktsmessig og dokumentert profylakse for tuberkulose;
26. Klinisk signifikante multiple eller alvorlige medikamentallergier eller alvorlige overfølsomhetsreaksjoner etter behandling (inkludert, men ikke begrenset til erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A-dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitt);
27. arvelig eller ervervet trombofili og/eller nåværende eller historie med tromboemboliske hendelser/sykdom;
28. Screening av 12-avlednings-EKG som viser relevante abnormiteter som, etter etterforskerens oppfatning, er klinisk signifikante og indikerer en uakseptabel risiko for forsøkspersonens deltakelse i studien (f.eks. QTc >450 msek eller et QRS-intervall >120 msek). Hvis QTc overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas to ganger til, og gjennomsnittet av de tre QTc- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering;

29. Graviditet eller amming.

    MERK: Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening, ved randomisering og ved planlagte besøk gjennom hele studien.

30. Narkotika- og alkoholavhengighet eller misbruk (mer enn 14 alkoholenheter per uke: én enhet = 150 ml vin, 360 ml øl, 45 ml 40 % brennevin) (UK-retningslinjer);
31. Positive medikament- eller alkoholpustetester;
32. Bloddonasjon i løpet av den siste måneden før dag 1/ baseline;

33. Gjeldende behandling med andre sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs) enn MTX. Alle DMARDs (bortsett fra MTX) må avsluttes før dag 1/baseline, som følger:

    • 1 måned før: etanercept, sulfasalazin, klorokin/hydroksyklorokin;
    • 3 måneder før: leflunomid (4 uker ved utvasking av kolestyramin);
    • 3 måneder før: adalimumab, golimumab, infliksimab, certolizumab, tocilizumab, gull, ciklosporin, penicillamin, azatioprin.

34. Tidligere bruk av (når som helst):

    1. cyklofosfamid
    2. takrolimus
35. Tidligere bruk av JAK-hemmere;
36. Tidligere bruk av andre biologiske midler enn tocilizumab eller TNF-alfa-hemmer. Tidligere bruk av ett (og bare ett) biologisk middel (tocilizumab eller TNF-alfa-hemmer) er tillatt hvis administrert i mindre enn 3 måneder eller opphørt på grunn av andre årsaker enn manglende effektivitet;
37. Vaksinert med en levende vaksine (dvs. inneholder levende eller svekkede patogener) innen 3 måneder før dag 1/ baseline eller nødvendighet for å vaksinere under den kliniske studien.

MERK: Etterforskere bør sikre at alle studieregistreringskriterier er oppfylt ved screening og på dag 1. Hvis en pasientstatus etter screening endres ved baseline (dag 1) slik at studiepasienten ikke lenger oppfyller alle kvalifikasjonskriterier, bør pasienten ekskluderes fra deltakelse i studien (en slik pasient er å betrakte som screeningsvikt). Anamnese eller tilstedeværelse av enhver annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan sette forsøkspersonen i en uakseptabel risiko for studiedeltakelse eller kan forstyrre studieresultatene, bør betraktes som et eksklusjonskriterium.