Évaluation rapide, précise et rentable des biomarqueurs sanguins pour le diagnostic de commotion cérébrale (RACE)

CONTEXTE

On estime que 100 à 300/100 000 personnes dans le monde se présentent chaque année dans un hôpital pour un traumatisme crânien (TCC), dont la majorité sont classées comme légères. Le TBI est une perturbation des fonctions cérébrales normales causée par des forces biomécaniques externes transmises directement ou indirectement à la tête, et est l'une des principales causes de décès et d'invalidité au Canada. Environ 1 Canadien sur 450 déclare qu'une lésion cérébrale est sa blessure la plus importante associée à une incapacité au cours de l'année précédente. La lésion cérébrale traumatique légère (mTBI) est opérationnalisée selon la gravité clinique par un score de l'échelle de Glasgow (GCS) de 13 à 15 et est souvent utilisée de manière interchangeable avec une commotion cérébrale, bien que la définition consensuelle la plus récente de la commotion cérébrale soit exclue par des résultats positifs sur les techniques de neuroimagerie standard . Bien qu'ils soient étiquetés comme légers avec des temps de récupération typiques dans les deux semaines suivant la blessure pour les adultes et quatre semaines pour les jeunes, jusqu'à 30 % des patients souffrant de commotion cérébrale présentent des symptômes prolongés (maux de tête, fatigue, étourdissements, insomnie, dépression, anxiété, mauvais équilibre et troubles cognitifs). déficits, etc.) contribuant à une déficience fonctionnelle importante et à la charge de morbidité. De plus, en 2016, environ 10 % des commotions cérébrales diagnostiquées en Ontario sont retournées au service des urgences dans les 14 jours suivant la blessure, ce qui a accru la pression sur le système de soins de santé.

Prêtant à son identité comme l'une des blessures les plus complexes à diagnostiquer et à gérer, la commotion cérébrale repose actuellement sur des mesures subjectives et des rapports de symptômes comme indices cliniques de blessure. Il y a eu un intérêt accéléré pour remédier à cette limitation grâce à des efforts de recherche visant à établir des mesures objectives des blessures, notamment des techniques avancées d'imagerie neurologique, l'apprentissage automatique des fonctions physiologiques de base (ondes cérébrales, fréquence cardiaque, pression artérielle, etc.) et des biomarqueurs sanguins. Les biomarqueurs sanguins ont montré des résultats prometteurs concernant leur capacité à détecter ou à prédire un TBI sévère et modéré, mais les résultats dans le TBIm sont mitigés et nécessitent une enquête plus approfondie. Deux biomarqueurs de lésions cérébrales - la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et l'ubiquitine hydrolase c-terminale L1 (UCH-L1) - ont récemment été approuvés par la FDA pour aider à identifier la nécessité d'une tomodensitométrie chez les patients adultes atteints d'un TCC qui pourraient avoir des lésions intracrâniennes. Cependant, au-delà du niveau de preuve actuellement insuffisant concernant les applications des biomarqueurs sanguins pour le diagnostic ou le pronostic des commotions cérébrales, un obstacle supplémentaire pour la mise en œuvre future dans un cadre clinique reste les méthodologies de test coûteuses et chronophages pour la détection des marqueurs. La technologie SIMOA (Single Molecule Array Technology) est un dosage immunologique entièrement automatisé capable de détecter des biomarqueurs au niveau du femtogramme, environ 900 fois plus sensible que les dosages immuno-enzymatiques conventionnels. En tant qu'étalon-or actuel pour la détection de biomarqueurs à faible concentration, des coûts monétaires et procéduraux importants peuvent limiter les futures applications de SIMOA pour la détection de biomarqueurs de commotion cérébrale en milieu clinique. Heureusement, les progrès technologiques repoussent les limites des approches de dosage conventionnelles pour minimiser les coûts et maximiser l'efficacité, progressant vers des dispositifs de dosage au point de service.

Les chercheurs ont développé un nano-biocapteur GFAP capable de mesurer les concentrations de GFAP dans des ordres de grandeur similaires à ceux du SIMOA. En bref, le biocapteur électrochimique GFAP a été développé en utilisant du carbone nano-poreux sur des électrodes sérigraphiées avec de l'hydroxylamine (NH2OH). Les électrodes nano-enduites et fonctionnalisées ont été immobilisées avec un anticorps de capture monoclonal anti-GFAP humain, puis bloquées avec de la sérumalbumine bovine. La fréquence de liaison de GFAP a été traduite en niveaux de concentration sérique à l'aide de la spectroscopie d'impédance électrochimique (EIS). Le biocapteur nanoporeux a fourni une détection GFAP ultrasensible dans une large plage opérationnelle de concentrations de 100 fg/mL à 10 ng/mL dans le sérum humain. Il a détecté sélectivement le GFAP lorsqu'il a été testé par rapport à d'autres biomarqueurs libérés après une lésion cérébrale et a révélé une sensibilité clinique pour la détection des patients à travers les sévérités de TBI (total n = 70 ; TBI n = 26, contrôle sain n = 44) à 84,62 % (IC à 95 % , 65,1 % à 95,6 %) et spécificité à 61,36 % (IC, 45,5 % à 75,6 %). La limite de détection du biocapteur GFAP a été mesurée à 86,6 fg/mL dans le sérum. De plus, notre nano-biocapteur a démontré

OBJECTIFS

Objectif principal : Établir la précision clinique du nano-biocapteur GFAP chez les patients souffrant de commotion cérébrale se présentant au service des urgences, du diagnostic à la guérison. Objectif secondaire : Évaluer la sensibilité et la spécificité du nano-biocapteur GFAP pour l'identification de la commotion cérébrale en comparant les patients atteints de commotion cérébrale aux témoins de lésions musculo-squelettiques (MSK). Objectif tertiaire : Évaluer les relations entre les concentrations de nano-biocapteurs GFAP et les symptômes psychologiques (dépression, anxiété), physiques (maux de tête, troubles du sommeil, etc.) de la commotion cérébrale, du diagnostic à la guérison. Objectif quaternaire : Évaluer la corrélation entre les concentrations d'hormones du cycle menstruel féminin (progestérone, œstrogènes) et les concentrations de nano-biocapteurs GFAP.

MÉTHODES

Cette étude a pour objectif de recruter 150 patients (représentation de sexe égal) atteints d'une commotion cérébrale aiguë se présentant au service des urgences (ED) du centre médical de Foothills, âgés de 18 à 65 ans. De plus, un groupe de 75 témoins de blessures musculo-squelettiques (MSK) (représentation égale du sexe) sera recruté dans le même service d'urgence dans la même tranche d'âge. Dans une conception de cohorte prospective à mesures répétées, les patients ayant subi une commotion cérébrale effectueront une visite initiale dans la semaine suivant la blessure, puis des visites de suivi à 2, 6 et 12 semaines après la blessure ou jusqu'à leur rétablissement. Les patients témoins (MSK) termineront toutes les mesures en une seule visite. Les patients ayant subi une commotion cérébrale qui ne se sont pas rétablis 12 semaines après la blessure seront invités à remplir des questionnaires 6 mois après la blessure. Les mesures de l'étude comprennent des évaluations des résultats cliniques de la qualité de vie, de la santé globale, de la dépression, de l'anxiété, du sommeil et des symptômes de commotion cérébrale, ainsi que des prises de sang. Les patients victimes de commotions cérébrales seront invités à remplir quotidiennement l'échelle des symptômes post-commotion cérébrale (PCSS) via un lien en ligne qui leur sera envoyé chaque matin pour surveiller leur rétablissement. Aux fins de cette étude, un patient sera considéré comme guéri si tous les symptômes ont disparu et indiquent 100 % sur une échelle mobile qui demande à quel point le patient se sent rétabli de la commotion cérébrale. Tous les autres questionnaires seront remplis avant les prélèvements sanguins initiaux et de suivi. Les chercheurs fourniront également aux patients atteints de commotion cérébrale un code QR lié au site Web des enquêteurs où les patients auront accès à des ressources éducatives sur les commotions cérébrales pour comprendre la blessure. Les deux techniques de dosage seront comparées à l'aide de courbes de détection et de distribution moyennes et d'une analyse de Bland-Altman. La performance du kit de biodétection GFAP dans la détection des patients souffrant de commotions cérébrales non compliquées et le suivi de leur récupération seront évaluées dans le plasma et le sérum. La sensibilité et la spécificité cliniques du biocapteur GFAP dans le plasma et le sérum seront évaluées à l'aide de la courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) par rapport à SIMOA.