Test de provocation intracoronaire avec acétylcholine chez des patients atteints d'INOCA et de MINOCA (Provoke)

Arrière-plan

Les troubles vasomoteurs coronariens, survenant à la fois au niveau microvasculaire et épicardique, ont été démontrés comme responsables d'ischémie myocardique dans un groupe important de patients subissant une coronarographie (CAG), avec des manifestations cliniques allant de l'ischémie avec artères coronaires non obstructives (INOCA) à l'ischémie myocardique. infarctus avec artères coronaires non obstructives (MINOCA), ainsi que des arythmies potentiellement mortelles et la mort cardiaque subite (1-4). Le test de provocation intracoronaire avec administration d'acétylcholine (ACh) au moment du CAG peut provoquer un spasme coronarien épicardique ou un spasme microvasculaire chez les individus sensibles, et revêt donc une importance primordiale pour le diagnostic des altérations coronariennes fonctionnelles chez les patients suspectés d'ischémie myocardique et non obstructifs. coronaropathie (CAD) (5-7). Cependant, les études précédentes se concentraient principalement sur les patients atteints d'INOCA, alors que les patients atteints de MINOCA étaient souvent sous-représentés (8,9). De plus, les tests de provocation intracoronaires sont encore largement sous-utilisés dans la pratique clinique, probablement en raison de préoccupations concernant le risque de complications, en particulier dans le cadre clinique aigu (10,11). Il convient de noter que l'essai historique "Coronary Microvascular Angina" (CorMicA) a démontré qu'une stratégie de tests invasifs d'appoint pour les troubles de la fonction coronarienne chez les patients atteints de coronaropathie non obstructive associée à un traitement médical stratifié est supérieure aux soins habituels pour améliorer les résultats des patients, y compris la réduction de la gravité de l'angine de poitrine et une meilleure qualité de vie (12). Par conséquent, l'évaluation de la présence de troubles vasomoteurs coronariens est d'une importance capitale afin de mettre en œuvre une prise en charge optimale et d'améliorer les résultats cliniques.

Fait intéressant, nous avons récemment démontré que la réalisation d'un test de provocation de l'ACh chez des patients présentant une ischémie myocardique et des artères coronaires non obstructives est sûre avec un faible taux de complications, sans différences entre les patients présentant un INOCA ou un MINOCA. En particulier, des antécédents de fibrillation auriculaire paroxystique (FA), un dysfonctionnement diastolique du ventricule gauche (LV) modéré à sévère et une dispersion QT corrigée (QTc) plus élevée à l'électrocardiogramme (ECG) initial étaient des prédicteurs indépendants de la survenue de complications pendant le test et, par conséquent, les patients présentant ces caractéristiques peuvent être ceux qui nécessitent une attention particulière pendant le test. De plus, nous avons démontré que la réalisation d'un test de provocation ACh a des implications pronostiques pertinentes, car les patients avec un test positif ont un risque plus élevé d'événements indésirables vasculaires cérébraux et cardiovasculaires majeurs (MACCE) lors du suivi, et, par conséquent, la réalisation d'un test ACh peut aider dans la stratification du pronostic, en particulier chez les patients MINOCA, suggérant la présence d'un bénéfice clinique net découlant de son utilisation (4,13). De plus, nous avons récemment démontré que certaines caractéristiques cliniques (MINOCA comme présentation clinique et taux circulants élevés de protéine C-réactive) et angiographiques (présence d'un pontage myocardique) sont des prédicteurs indépendants d'une réponse positive au test ACh (14).

Il est intéressant de noter que l'identification de prédicteurs cliniques d'un test ACh positif pourrait permettre le développement de modèles prédictifs d'une réponse positive ou négative basés sur des caractéristiques cliniques et/ou angiographiques facilement disponibles dans les laboratoires de cathétérisme, aidant ainsi les cliniciens dans le diagnostic de maladie coronarienne vasomotrice. troubles même chez les patients à haut risque de complications (par exemple : antécédent de FA, dysfonctionnement diastolique VG, intervalle QTc long ou dispersion QTc à l'ECG initial, bradyarythmie). De plus, la mise en place de tels modèles prédictifs en pratique clinique pourrait éviter la nécessité d'effectuer un test de provocation, réduisant considérablement la durée des procédures invasives ainsi que les risques associés et permettant une détermination rapide des traitements et des voies cliniques les plus appropriés, une analyse efficace planification et une utilisation parcimonieuse des ressources médicales. De plus, le développement de modèles prédictifs du risque d'événements cardiovasculaires futurs pourrait aider les cliniciens dans la stratification pronostique et le choix de stratégies thérapeutiques dans la gestion post-congé, en identifiant éventuellement les patients qui pourraient nécessiter une thérapie plus agressive et un suivi plus étroit. .

Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que :

• Des prédicteurs cliniques d'une réponse positive au test ACh pourraient être identifiés, permettant le développement de modèles prédictifs et/ou de scores de risque clinique qui pourraient aider les cliniciens dans le diagnostic des troubles vasomoteurs coronariens et la mise en œuvre de la prise en charge la plus appropriée.
• Un test ACh positif pourrait être associé à un taux plus élevé d'événements cardiovasculaires indésirables lors du suivi, aidant ainsi à la stratification pronostique des patients INOCA et MINOCA et à l'identification de ceux qui pourraient nécessiter une thérapie plus agressive et un suivi plus étroit.

Objectif principal

Dériver et valider des modèles prédictifs/scores de risque clinique capables de prédire une réponse positive au test ACh chez les patients INOCA et MINOCA en se basant sur des caractéristiques cliniques et/ou angiographiques.

Objectif secondaire

Dériver et valider des modèles prédictifs/scores de risque clinique capables de prédire un pire résultat clinique en termes d'événements indésirables cardiovasculaires et cérébrovasculaires majeurs (MACCE), définis comme le composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde (IM) non mortel, d'hospitalisation due à un angor instable (UA) et accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) chez les patients INOCA et MINOCA en se basant sur les caractéristiques cliniques et/ou angiographiques.

Étudier le design

Étude observationnelle.

Calcul de la taille de l'échantillon

A notre connaissance, aucune étude n'a étudié la création d'un score potentiel pour la positivité du test Ach. Par conséquent, cela représenterait la première et, en tant que telle, est incluable parmi les études pilotes et, par conséquent, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'est nécessaire, mais tous les patients satisfaisant aux critères d'inclusion peuvent être inclus. Sur la base du design de l'étude, qui concerne la création et la validation d'un score, qui nécessiterait une cohorte d'entraînement et de validation, et impliquera parallèlement l'utilisation de méthodes de régression, nous prévoyons d'inclure 600 patients. Une telle taille d'échantillon permettrait la stratification en deux cohortes et l'analyse des quelque 50 covariables incluses dans l'étude. En fait, selon van Smeden, les événements par variable (EPV) peuvent aller au-delà de la règle commune d'EPV≥10 [22].

analyses statistiques

Analyse descriptive et comparaisons inter-groupes

L'échantillon sera décrit dans ses variables démographiques, anthropométriques, cliniques, instrumentales, à travers des techniques statistiques descriptives. En profondeur, les variables qualitatives seront exprimées par des fréquences absolues et relatives en pourcentage. Les variables quantitatives, en effet, seront rapportées soit sous forme de moyenne et d'écart type (SD) soit de médiane et d'intervalle interquartile (IQR), respectivement dans le cas où elles étaient normalement ou non normalement distribuées. Leur distribution sera préalablement évaluée par le test de Shapiro Wilk. Entre les groupes, les différences dans les caractéristiques démographiques, cliniques, de laboratoire et pathologiques seront évaluées par le Chi Square ou le test exact de Fisher comme pour les variables qualitatives (avec l'extension de Freeman- Halton le cas échéant), tandis que les variables quantitatives seront évaluées soit par le t de l'étudiant ou le test U de Mann-Withney, selon leur distribution.

Dérivation et validation des scores de risque clinique

Les données utilisées pour le développement du score seront dérivées d'un échantillon prospectif de 550 patients NOCAD, admis consécutivement au Département des sciences cardiovasculaires de la Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rome (Italie) [14]. Il n'y a pas d'approche généralement acceptée pour l'estimation de la taille de l'échantillon pour la dérivation des modèles de prédiction des scores. Par conséquent, nous nous sommes basés pour la dérivation du score pour inclure dans le modèle multivariable un certain nombre de covariables conformes aux règles les plus récentes sur le nombre minimum d'événements par variable nécessaire [23]. Nous allouerons au hasard les participants à deux cohortes, une cohorte sera utilisée pour développer le modèle de score (cohorte de dérivation), et l'autre pour valider et évaluer les capacités diagnostiques du score (cohorte de validation). L'imputation multiple sera appliquée pour gérer les données manquantes, par le package R "imputeR". Des modèles de régression univariés et multivariés seront exécutés sur la cohorte de dérivation pour identifier les prédicteurs indépendants d'un test ACh positif à inclure dans le système de notation. En profondeur, nous calculerons les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % des candidats prédicteurs pour le résultat (c'est-à-dire un test Ach positif) par des modèles de régression logistique univariés. Les prédicteurs à inclure dans le modèle multivariable seront sélectionnés sur la base d'une analyse univariée (p<0,05 ou suggestif, c'est-à-dire 0,05<p<0,10) et avis d'expert [23]. Le modèle de régression logistique multivariable produira un coefficient β et des erreurs standard (SE) pour chaque variable. Les performances du modèle seront évaluées sur la base de diverses méthodes, telles que la corrélation de rang Dxy de Somers, l'indice C, la valeur Nagelkerke R2, l'interception et la pente d'étalonnage et le score de Brier [23]. Enfin, le test Hosmer-Lemeshow d'adéquation de l'ajustement permettra le calibrage dans la cohorte de dérivation. Les tracés d'étalonnage fourniront en outre une représentation graphique de l'association entre les résultats prédits et observés par le lissage du nuage de points pondéré localement. Les packages R "rms", "predtools" et "magrittr" seront utilisés pour l'ensemble des analyses. La validation interne du modèle sera effectuée sur la base d'une procédure bootstrap. Nous passerons ensuite au développement d'un système de notation pour prédire le résultat en fournissant une valeur entière à chaque prédicteur inclus dans le système de notation en fonction du coefficient β de chaque variable dans la cohorte de dérivation. Des valeurs limites appropriées seront définies pour une approche d'entrée et de sortie afin d'aider à la prise de décision. En profondeur, les prédicteurs indépendants quantitatifs seront ensuite transformés en variables qualitatives ordinales ou nominales. La transformation sera effectuée en recherchant un ou plusieurs points de coupure optimaux par des méthodes de sélection appropriées basées sur l'analyse des courbes ROC, au moyen du package R "pROC". En particulier, le package R "OptimalCutpoints" sera utilisé en appliquant la méthode de sélection SpEqualSe, qui renvoie la plus grande précision. Les capacités diagnostiques (c'est-à-dire la sensibilité, la spécificité, le rapport de vraisemblance positif et le rapport de vraisemblance négatif) de chaque score seront ensuite calculées, et les patients seront divisés en 3 groupes (positif, négatif, suspect). Pour la validation, le score développé sera appliqué à la cohorte de validation, et les performances de discrimination et de calibration seront décrites, comme mentionné ci-dessus. La performance globale sera décrite en termes de sensibilité, spécificité, précision (ou valeur prédictive positive, VPP), score F1, précision, taux de faux positifs (FPR), taux de fausses découvertes (FDR) et taux de faux négatifs (FNR). Les analyses statistiques seront réalisées à l'aide du logiciel R, version 4.2.0 (CRAN ®, R Core 2022).

Dérivation et validation de modèles prédictifs à l'aide de modèles d'intelligence artificielle/apprentissage automatique (deuxième phase)

Dans la deuxième phase de cette étude, nous prévoyons en outre de développer un modèle prédictif de MACCE dans la population étudiée, ainsi que d'étendre l'étude hors de notre établissement clinique pour éventuellement valider les modèles également en externe. Dans ce contexte, nous prévoyons d'améliorer encore l'analyse en ajoutant des méthodes d'apprentissage automatique, telles que XGBoost, Random Forest, Neural Networks, qui seront choisies en fonction du type de données et de la question à répondre. Les méthodes ML seront appliquées dans le logiciel Python.