Wewnątrzwieńcowy test prowokacyjny z acetylocholiną u pacjentów z INOCA i MINOCA (Provoke)

Tło

U znacznej grupy pacjentów poddawanych koronarografii (CAG) wykazano, że za niedokrwienie mięśnia sercowego odpowiedzialne są zaburzenia naczynioruchowe naczyń wieńcowych, występujące zarówno na poziomie mikronaczyniowym, jak i nasierdziowym, z objawami klinicznymi od niedokrwienia z niedrożnymi tętnicami wieńcowymi (INOCA) do zawał z niedrożnymi tętnicami wieńcowymi (MINOCA), wraz z zagrażającymi życiu arytmiami i nagłą śmiercią sercową (1-4). Wewnątrzwieńcowe testy prowokacyjne z podaniem acetylocholiny (ACh) w czasie CAG mogą wywołać skurcz nasierdziowo-wieńcowy lub skurcz mikrokrążenia u osób podatnych, dlatego nabierają ogromnego znaczenia w diagnostyce czynnościowych zmian wieńcowych u pacjentów z podejrzeniem niedokrwienia mięśnia sercowego i nieobturacyjnego choroba wieńcowa (CAD) (5-7). Jednak poprzednie badania koncentrowały się głównie na pacjentach z INOCA, podczas gdy pacjenci z MINOCA byli często niedostatecznie reprezentowani (8,9). Ponadto wewnątrzwieńcowe testy prowokacyjne są nadal w dużej mierze niedostatecznie wykorzystywane w praktyce klinicznej, prawdopodobnie z powodu obaw związanych z ryzykiem powikłań, zwłaszcza w ostrych warunkach klinicznych (10,11). Warto zauważyć, że przełomowe badanie „Coronary Microvascular Angina” (CorMicA) wykazało, że strategia wspomagających badań inwazyjnych w kierunku zaburzeń funkcji wieńcowej u pacjentów z nieobturacyjną chorobą wieńcową połączona z warstwową terapią medyczną przewyższa zwykłą opiekę pod względem poprawy wyników pacjentów, w tym zmniejszenie nasilenia dusznicy bolesnej i lepszą jakość życia (12). Dlatego ocena obecności zaburzeń naczynioruchowych naczyń wieńcowych ma podstawowe znaczenie dla wdrożenia optymalnego postępowania i poprawy wyników klinicznych.

Co interesujące, niedawno wykazaliśmy, że wykonanie testu prowokacyjnego ACh u pacjentów z niedokrwieniem mięśnia sercowego i niedrożnymi tętnicami wieńcowymi jest bezpieczne przy niskim odsetku powikłań, bez różnic między pacjentami zgłaszającymi się z INOCA lub MINOCA. W szczególności wcześniejsze występowanie napadowego migotania przedsionków (AF), umiarkowana do ciężkiej dysfunkcja rozkurczowa lewej komory (LV) i większe skorygowane rozproszenie odstępu QT (QTc) w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG) były niezależnymi czynnikami predykcyjnymi wystąpienia powikłań podczas badania, dlatego też pacjenci z tymi cechami mogą wymagać szczególnej uwagi podczas badania. Ponadto wykazaliśmy, że wykonanie prowokacyjnego testu ACh ma istotne implikacje prognostyczne, ponieważ pacjenci z dodatnim wynikiem testu mają większe ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń mózgowo-naczyniowych i sercowo-naczyniowych (MACCE) podczas obserwacji, a zatem wykonanie testu ACh może pomóc w stratyfikacji rokowania, zwłaszcza u pacjentów MINOCA, sugerując obecność korzyści klinicznej netto wynikającej z jego zastosowania (4,13). Ponadto niedawno wykazaliśmy, że niektóre cechy kliniczne (MINOCA jako obraz kliniczny i podwyższone poziomy białka C-reaktywnego w krążeniu) i angiograficzne (obecność mostków mięśnia sercowego) są niezależnymi predyktorami pozytywnej odpowiedzi na test ACh (14).

Interesujące jest, że identyfikacja klinicznych predyktorów pozytywnego testu ACh mogłaby pozwolić na opracowanie modeli predykcyjnych dla pozytywnej lub negatywnej odpowiedzi w oparciu o cechy kliniczne i/lub angiograficzne łatwo dostępne w laboratoriach cewnikowania, pomagając w ten sposób klinicystom w diagnozowaniu naczynioruchowego wieńcowego zaburzeniami rytmu serca nawet u pacjentów z dużym ryzykiem powikłań (np.: AF w wywiadzie, dysfunkcja rozkurczowa LV, długi odstęp QTc lub dyspersja QTc w wyjściowym EKG, bradyarytmia). Ponadto wdrożenie takich modeli predykcyjnych do praktyki klinicznej pozwoliłoby uniknąć konieczności wykonywania testu prowokacyjnego, znacznie skracając czas trwania zabiegów inwazyjnych i związane z nimi ryzyko oraz pozwalając na szybkie określenie najwłaściwszych zabiegów i ścieżek klinicznych, skuteczną planowanie i oszczędne wykorzystanie zasobów medycznych. Ponadto opracowanie modeli predykcyjnych dla ryzyka przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych mogłoby pomóc klinicystom w stratyfikacji prognostycznej i wyborze strategii terapeutycznych w postępowaniu po wypisaniu ze szpitala, prawdopodobnie identyfikując tych pacjentów, którzy mogą wymagać bardziej agresywnej terapii i dokładniejszej obserwacji .

Dlatego stawiamy hipotezę, że:

• Można by zidentyfikować kliniczne predyktory pozytywnej odpowiedzi testu ACh, co umożliwiłoby opracowanie modeli predykcyjnych i/lub ocen ryzyka klinicznego, które mogłyby pomóc klinicystom w diagnozowaniu zaburzeń naczynioruchowych naczyń wieńcowych i wdrażaniu najbardziej odpowiedniego postępowania.
• Dodatni wynik testu ACh może wiązać się z wyższym odsetkiem niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych podczas obserwacji, co pomaga w stratyfikacji prognostycznej pacjentów INOCA i MINOCA oraz identyfikacji tych, którzy mogą wymagać bardziej agresywnej terapii i bliższej obserwacji.

Podstawowy cel

Wyprowadzenie i zweryfikowanie modeli predykcyjnych/wyników ryzyka klinicznego zdolnych przewidzieć dodatnią odpowiedź testu ACh u pacjentów INOCA i MINOCA w oparciu o cechy kliniczne i/lub angiograficzne.

Cel drugorzędny

Wyprowadzenie i zweryfikowanie modeli prognostycznych/wyników ryzyka klinicznego umożliwiających przewidywanie gorszych wyników klinicznych w zakresie poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych (MACCE), zdefiniowanych jako połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI), hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej (UA) i udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA) u pacjentów INOCA i MINOCA na podstawie cech klinicznych i/lub angiograficznych.

Projekt badania

Badania obserwacyjne.

Obliczanie wielkości próbki

Według naszej wiedzy żadne badanie nie badało tworzenia potencjalnego wyniku dla pozytywnego wyniku testu Ach. W związku z tym stanowiłoby to pierwsze i jako takie można je włączyć do badań pilotażowych, a zatem nie jest potrzebne żadne formalne obliczenie wielkości próby, ale można uwzględnić wszystkich pacjentów spełniających kryteria włączenia. W oparciu o projekt badania, który dotyczy tworzenia i walidacji wyniku, co wymagałoby kohorty szkoleniowej i walidacyjnej, a jednocześnie wymaga użycia metod regresji, planujemy objąć 600 pacjentów. Taka liczebność próby pozwoliłaby na stratyfikację w dwóch kohortach i analizę około 50 współzmiennych uwzględnionych w badaniu. W rzeczywistości, według van Smedena, zdarzenia na zmienną (EPV) mogą wykraczać poza powszechną regułę EPV≥10 [22].

Analiza statystyczna

Analiza opisowa i porównania międzygrupowe

Próba zostanie opisana w jej zmiennych demograficznych, antropometrycznych, klinicznych, instrumentalnych za pomocą opisowych technik statystycznych. Dogłębnie, zmienne jakościowe zostaną wyrażone jako bezwzględne i względne częstotliwości procentowe. Zmienne ilościowe rzeczywiście będą przedstawiane odpowiednio jako średnia i odchylenie standardowe (SD) lub mediana i rozstęp międzykwartylowy (IQR), w przypadku ich rozkładu normalnego lub nie. Ich rozmieszczenie zostanie wcześniej ocenione testem Shapiro Wilka. Pomiędzy grupami różnice w cechach demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych i patologicznych będą oceniane za pomocą Chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera, jak dla zmiennych jakościowych (z rozszerzeniem Freemana-Haltona, jeśli to właściwe), podczas gdy zmienne ilościowe będą oceniane albo za pomocą testu Studenta test lub test U Manna-Witneya, zgodnie z ich rozkładem.

Wyprowadzanie i walidacja ocen ryzyka klinicznego

Dane wykorzystane do opracowania punktacji będą pochodzić z prospektywnie włączonej próby 550 pacjentów NOCAD, kolejno przyjmowanych do Wydziału Nauk Układu Krążenia Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Rzym (Włochy) [14]. Nie ma ogólnie przyjętego podejścia do szacowania wielkości próby w celu wyprowadzenia modeli przewidywania wyniku. Dlatego przy wyprowadzaniu wyniku oparliśmy się na uwzględnieniu w modelu wielozmiennym pewnej liczby współzmiennych zgodnych z najnowszymi zasadami dotyczącymi minimalnej liczby zdarzeń przypadających na zmienną [23]. Losowo przydzielimy uczestników do dwóch kohort, z których jedna posłuży do opracowania modelu punktowego (kohorta derywacyjna), a druga do walidacji i oceny możliwości diagnostycznych wyniku (kohorta walidacyjna). Wielokrotne imputacje zostaną zastosowane do obsługi brakujących danych przez pakiet R „imputeR”. Modele regresji jedno- i wielowymiarowej zostaną przeprowadzone na kohorcie derywacyjnej w celu zidentyfikowania niezależnych predyktorów pozytywnego testu ACh, które zostaną włączone do systemu punktacji. Dogłębnie obliczymy współczynniki nieparzystości (OR) i 95% przedziały ufności (CI) kandydatów na predyktorów wyniku (tj. pozytywnego testu Ach) za pomocą jednozmiennych modeli regresji logistycznej. Predyktory do uwzględnienia w modelu wielozmiennym zostaną wybrane na podstawie analizy jednoczynnikowej (p<0,05 lub sugestywny, tj. 0,05<p<0,10) i ekspertyzy [23]. Wielowymiarowy model regresji logistycznej wygeneruje współczynnik β i błędy standardowe (SE) dla każdej zmiennej. Wydajność modelu zostanie oceniona na podstawie różnych metod, takich jak korelacja rang Dxy Somersa, wskaźnik C, wartość R2 Nagelkerke'a, punkt przecięcia i nachylenie kalibracji oraz wynik Briera [23]. Wreszcie test dobroci dopasowania Hosmera-Lemeshow pozwoli na kalibrację w kohorcie derywacyjnej. Wykresy kalibracyjne będą ponadto graficzną reprezentacją związku między przewidywanym i obserwowanym wynikiem przez lokalnie ważone wygładzanie wykresu rozrzutu. Pakiety „rms”, „predtools” i „magrittr” R zostaną wykorzystane do całego zestawu analiz. Wewnętrzna walidacja modelu zostanie przeprowadzona w oparciu o procedurę bootstrap. Następnie przejdziemy do opracowania systemu punktacji do przewidywania wyniku, dostarczając wartość całkowitą do każdego predyktora zawartego w systemie punktacji na podstawie współczynnika β każdej zmiennej w kohorcie pochodnej. Odpowiednie wartości odcięcia zostaną ustalone dla podejścia typu reguła-w-i-wykluczenie, aby pomóc w podejmowaniu decyzji. Dogłębnie, ilościowe niezależne predyktory zostaną dalej przekształcone w porządkowe lub nominalne zmienne jakościowe. Transformacja zostanie przeprowadzona w poszukiwaniu jednego lub kilku optymalnych punktów odcięcia odpowiednimi metodami selekcji w oparciu o analizę krzywych ROC, za pomocą pakietu R „pROC”. W szczególności zastosowany zostanie pakiet R „OptimalCutpoints” z zastosowaniem metody selekcji SpEqualSe, która zwraca najwyższą dokładność. Zdolności diagnostyczne (tj. czułość, specyficzność, pozytywny i negatywny iloraz wiarygodności) każdego wyniku zostaną następnie obliczone, a pacjenci zostaną podzieleni na 3 grupy (dodatni, negatywny, podejrzani). W celu walidacji opracowany wynik zostanie zastosowany do kohorty walidacyjnej, a wyniki dyskryminacji i kalibracji zostaną opisane, jak wspomniano powyżej. Ogólna wydajność zostanie opisana w kategoriach czułości, specyficzności, dokładności (lub dodatniej wartości predykcyjnej, PPV), wyniku F1, dokładności, współczynnika fałszywie pozytywnych wyników (FPR), współczynnika fałszywie wykrywanych wyników (FDR) i współczynnika wyników fałszywie ujemnych (FNR). Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone z wykorzystaniem oprogramowania R w wersji 4.2.0 (CRAN®, R Core 2022).

Wyprowadzenie i walidacja modeli predykcyjnych z wykorzystaniem modeli sztucznej inteligencji/uczenia maszynowego (druga faza)

W drugiej fazie tego badania planujemy dalsze opracowanie modelu predykcyjnego MACCE w badanej populacji, a także rozszerzenie badania poza naszą placówkę kliniczną w celu potencjalnej walidacji modeli również na zewnątrz. W tym kontekście przewidujemy dalsze udoskonalenie analizy poprzez dodanie metod Machine Learning, takich jak XGBoost, Random Forest, Neural Networks, które zostaną wybrane na podstawie typu danych i pytania, na które należy odpowiedzieć. Metody ML zostaną zastosowane w oprogramowaniu Python.