Cancer de l'ovaire de stade III/IV nouvellement diagnostiqué, néoadjuvant Carbo/Taxol/Pembro, entretien Olaparib/Pembro

Critère d'intégration:

• Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

  1. Le participant a un EOC de stade III ou de stade IV de la FIGO confirmé histologiquement (de haut grade à prédominance séreuse, endométrioïde, carcinosarcome, Mullérien mixte avec composant séreux de haut grade, à cellules claires ou OC séreux de bas grade), un cancer péritonéal primaire ou un cancer des trompes de Fallope.
  2. Le participant est candidat à une chimiothérapie au carboplatine et au paclitaxel, à administrer dans le cadre néoadjuvant avec une chirurgie de réduction volumineuse planifiée.

  3. Le participant qui est candidat à une chimiothérapie néoadjuvante a un rapport CA-125 (kilounits/L) : antigène carcinoembryonnaire (CEA ; ng/mL) supérieur ou égal à 25 [Vergote, I., et al 2010].

     Remarque : si le rapport sérique CA-125/CEA est inférieur à 25, un bilan doit être négatif pour la présence d'un cancer non ovarien afin de déterminer l'éligibilité (par exemple, les cancers du sein ou gastro-intestinaux [y compris le CCR]).

  5. La participante est une femme âgée d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.

  6. Le participant a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1, tel qu'évalué dans les 7 jours précédant l'inscription.

  7. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins 1 des conditions suivantes s'applique :

  un.) Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU b.) Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab et d'olaparib et au moins 210 jours après la dernière dose de chimiothérapie 8. Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'étude. Le participant peut également donner son consentement pour de futures recherches biomédicales ; cependant, le participant peut participer à l'étude principale sans participer à de futures recherches biomédicales.

  9. Le participant a une fonction organique adéquate comme suit ; tous les tests de laboratoire de dépistage doivent être effectués dans les 7 jours suivant l'inscription :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
  2. Plaquettes ≥100 000/μL
  3. Hémoglobine ≥8,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
  4. Créatinine OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 51 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle
  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
  6. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)

  7. Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT); Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

     Critère d'exclusion:

• Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

  1. La participante a une tumeur mucineuse, germinale ou borderline de l'ovaire.
  2. Le participant a des antécédents de pneumonite non infectieuse qui a nécessité un traitement aux stéroïdes ou a actuellement une pneumonite.
  3. Le participant est atteint du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou présente des caractéristiques évocatrices de SMD/LMA.

  4. Le participant a une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

     Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome canalaire in situ, un carcinome cervical in situ) ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. De plus, les participantes atteintes d'un cancer primitif de l'endomètre synchrone ou ayant des antécédents de cancer primitif de l'endomètre qui remplissaient les conditions suivantes ne sont pas exclues : stade non supérieur à I-A ; pas plus qu'un envahissement myométrial superficiel, sans envahissement vasculaire ou lymphatique ; pas de sous-types mal différenciés, y compris les lésions papillaires séreuses, à cellules claires ou autres lésions de grade 3 FIGO.

  5. Le participant a des métastases actives du système nerveux central connues et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales peuvent participer à condition qu'ils aient été préalablement traités (sauf par chimiothérapie) et qu'ils soient radiologiquement stables, cliniquement stables et qu'aucun stéroïde n'ait été utilisé pour la gestion des symptômes liés aux métastases cérébrales dans les 14 jours précédant l'inscription. Des métastases cérébrales stables doivent être établies avant la première dose du médicament à l'étude.

     Remarque : les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées connues (c'est-à-dire aucun symptôme neurologique, aucun besoin de corticostéroïdes, aucun œdème environnant ou minime et aucune lésion > 1,5 cm) peuvent participer, mais nécessiteront une imagerie régulière du cerveau en tant que site de la maladie. .

  6. Le participant a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (dosage supérieur à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inscription.

  7. Le participant a une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

     Remarque : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

  8. Le participant a des antécédents connus de tuberculose active (TB ; Bacillus Tuberculosis).
  9. Le participant a une infection active nécessitant un traitement systémique.
  10. Le participant est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée.
  11. Le participant a subi une intervention chirurgicale pour traiter des tumeurs limites, un COU à un stade précoce ou un cancer des trompes de Fallope <6 mois avant le dépistage.
  12. Le participant a un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité de coopérer avec les exigences de l'étude.
  13. Le participant a des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  14. Le participant a des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsag] réactif) ou d'infection par le virus de l'hépatite C active connue (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
  15. Le participant a déjà reçu un traitement pour le CO avancé ou métastatique, y compris une radiothérapie ou une thérapie anticancéreuse systémique (par exemple, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, thérapie expérimentale).
  16. Le participant présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab, à l'olaparib, au carboplatine ou au paclitaxel et/ou à l'un de leurs excipients.
  17. Le participant a un électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, une ischémie instable, une arythmie symptomatique incontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, des troubles électrolytiques, etc.), ou le participant a syndrome du QT long congénital.
  18. Le participant a subi une greffe allogénique de tissu/organe solide, a déjà reçu une greffe allogénique de moelle osseuse ou a reçu une double greffe de cordon ombilical.
  19. Le participant a déjà reçu un traitement avec de l'olaparib ou avec tout autre inhibiteur de PARP.
  20. Le participant présente une hypersensibilité connue aux composants ou aux excipients de l'olaparib.
  21. Le participant reçoit actuellement un traitement soit fort (p. ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) soit modéré (p. ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil) inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP)3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.

  22. Le participant reçoit actuellement un traitement soit fort (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) soit modéré (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) inducteurs du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

      Remarque : une liste actuelle des inducteurs puissants/modérés du CYP3A4 est disponible sur le site Web suivant : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substrats-inhibiteurs-et-inducteurs

  23. Le participant a reçu une transfusion de sang total au cours des 120 derniers jours précédant son entrée dans l'étude. Les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables s'ils ne sont pas effectués dans les 28 jours suivant la première dose de l'intervention à l'étude. Le participant a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM CSF] ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 28 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
  24. Le participant est incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou souffre d'un trouble gastro-intestinal affectant l'absorption (par exemple, gastrectomie, occlusion intestinale partielle, malabsorption).
  25. Le participant est considéré comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave et non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.

  26. Le participant a une hypertension non contrôlée, définie comme définie comme systolique> 140 mm Hg ou diastolique> 90 mm Hg documentée par 2 lectures de tension artérielle prises à au moins 1 heure d'intervalle.

      Remarque : Cela s'applique aux participants qui recevront du bevacizumab.

  27. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle est autorisée. Le participant présente une occlusion intestinale actuelle et cliniquement pertinente (y compris une maladie sous-occlusive), une fistule abdominale ou une perforation gastro-intestinale, liée à un COU sous-jacent.

      Remarque : Cela s'applique aux participants qui recevront du bevacizumab.

  28. Le participant a des antécédents d'hémorragie, d'hémoptysie ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant l'inscription. Remarque : Cela s'applique uniquement aux participants qui recevront du bevacizumab.
  29. Le participant participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
  30. Le participant, de l'avis de l'investigateur, est peu susceptible de se conformer aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.