Nieuw gediagnosticeerd stadium III/IV eierstokkanker, neoadjuvant carbo/taxol/pembro, onderhoud olaparib/pembro

Inclusiecriteria:

• Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

  1. Deelnemer heeft histologisch bevestigde FIGO Stadium III of Stadium IV EOC (hooggradige overwegend sereuze, endometrioïde, carcinosarcoom, gemengd Mullerian met hoogwaardige sereuze component, heldere cellen of laaggradige sereuze OC), primaire peritoneale kanker of eileiderkanker.
  2. Deelnemer komt in aanmerking voor chemotherapie met carboplatine en paclitaxel, toe te dienen in de neoadjuvante setting met geplande intervaldebulkingoperatie.

  3. Een deelnemer die in aanmerking komt voor neoadjuvante chemotherapie heeft een verhouding CA-125 (kilo-eenheden/l): carcino-embryonaal antigeen (CEA; ng/ml) groter dan of gelijk aan 25 [Vergote, I., et al 2010].

     Opmerking: als de serum CA-125/CEA-ratio lager is dan 25, moet een opwerking negatief zijn voor de aanwezigheid van een niet-eierstokkanker om te bepalen of u in aanmerking komt (bijv. borst- of maagdarmkanker [inclusief CRC]).

  5. Deelnemer is een vrouw en minimaal 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

  6. Deelnemer heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1, zoals beoordeeld binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

  7. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en aan minimaal 1 van de volgende voorwaarden is voldaan:

  A.) Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF b.) Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab en olaparib en ten minste 210 dagen na de laatste dosis chemotherapie. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek. De deelnemer kan ook toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek; de deelnemer mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.

  9. Deelnemer heeft als volgt een adequate orgaanfunctie; alle screeninglaboratoriumtests moeten binnen 7 dagen na inschrijving worden uitgevoerd:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
  2. Bloedplaatjes ≥100 000/μL
  3. Hemoglobine ≥8,0 g/dl of ≥5,6 mmol/l
  4. Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OF ≥51 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN
  5. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
  6. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)

  7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT); Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

     Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

  1. Deelnemer heeft slijm-, kiemcel- of borderline-tumor van de eierstok.
  2. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of heeft momenteel pneumonitis.
  3. Deelnemer heeft ofwel myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of heeft kenmerken die wijzen op MDS/AML.

  4. Deelnemer heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.

     Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. ductaal carcinoom in situ, cervicaal carcinoom in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten. Bovendien worden deelnemers met synchrone primaire endometriumkanker of een voorgeschiedenis van primaire endometriumkanker die aan de volgende voorwaarden voldeden niet uitgesloten: Stadium niet hoger dan I-A; niet meer dan oppervlakkige myometriuminvasie, zonder vasculaire of lymfatische invasie; geen slecht gedifferentieerde subtypes, waaronder papillaire sereuze, clear cell of andere FIGO graad 3 laesies.

  5. Deelnemer heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze eerder zijn behandeld (behalve met chemotherapie) en radiologisch stabiel en klinisch stabiel zijn en dat er binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving geen steroïden zijn gebruikt voor de behandeling van symptomen gerelateerd aan hersenmetastasen. Stabiele hersenmetastasen moeten worden vastgesteld voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.

     Opmerking: deelnemers met bekende onbehandelde, asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen vereiste voor corticosteroïden, geen of minimaal omringend oedeem en geen laesie > 1,5 cm) kunnen deelnemen, maar zullen regelmatig beeldvorming van de hersenen als plaats van ziekte nodig hebben .

  6. Deelnemer heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving.

  7. Deelnemer heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

     Opmerking: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

  8. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; Bacillus Tuberculosis).
  9. Deelnemer heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
  10. Deelnemer wordt geacht een laag medisch risico te hebben vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.
  11. Deelnemer is <6 maanden voorafgaand aan screening geopereerd om borderline-tumoren, EOC in een vroeg stadium of eileiderkanker te behandelen.
  12. Deelnemer heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
  13. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  14. Deelnemer heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsag]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
  15. Deelnemer is eerder behandeld voor gevorderde of gemetastaseerde OC, waaronder bestraling of systemische antikankertherapie (bijv. chemotherapie, hormoontherapie, immunotherapie, onderzoekstherapie).
  16. Deelnemer heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab, olaparib, carboplatine of paclitaxel en/of een van hun hulpstoffen.
  17. Deelnemer heeft een elektrocardiogram (ECG) in rust, wat wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, etc.), of deelnemer heeft aangeboren lang QT-syndroom.
  18. Deelnemer heeft een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie ondergaan, heeft eerder een allogene beenmergtransplantatie ondergaan of heeft een dubbele navelstrengtransplantatie ondergaan.
  19. Deelnemer is eerder behandeld met olaparib of met een andere PARP-remmer.
  20. Deelnemer heeft een bekende overgevoeligheid voor de componenten of hulpstoffen in olaparib.
  21. De deelnemer krijgt momenteel sterke (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil) remmers van cytochroom P450 (CYP)3A4 die tijdens de duur van het onderzoek niet kunnen worden stopgezet. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.

  22. De deelnemer krijgt momenteel sterke (fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil) inductoren van CYP3A4 die tijdens de duur van het onderzoek niet kunnen worden stopgezet. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.

      Opmerking: een actuele lijst van sterke/matige inductoren van CYP3A4 is te vinden op de volgende website: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substraten-remmers-en-inductoren

  23. Deelnemer heeft in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een volbloedtransfusie gekregen. Verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn acceptabel als ze niet binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie worden uitgevoerd. De deelnemer ontving koloniestimulerende factoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM CSF] of recombinant erytropoëtine) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
  24. De deelnemer kan oraal toegediende medicatie niet doorslikken of heeft een gastro-intestinale stoornis die de absorptie beïnvloedt (bijv. gastrectomie, gedeeltelijke darmobstructie, malabsorptie).
  25. Deelnemer wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op High Resolution Computed Tomography (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.

  26. Deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolisch >140 mm Hg of diastolisch >90 mm Hg gedocumenteerd door 2 bloeddrukmetingen met een tussenpoos van minimaal 1 uur.

      Let op: Dit geldt voor deelnemers die bevacizumab krijgen.

  27. Het gebruik van antihypertensiva om de bloeddruk onder controle te houden is toegestaan. Deelnemer heeft actuele, klinisch relevante darmobstructie (inclusief subocclusieve ziekte), abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie, gerelateerd aan onderliggende EOC.

      Let op: Dit geldt voor deelnemers die bevacizumab krijgen.

  28. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van bloeding, bloedspuwing of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving Opmerking: dit is alleen van toepassing op deelnemers die bevacizumab zullen krijgen.
  29. Deelnemer neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  30. Het is onwaarschijnlijk dat de deelnemer naar het oordeel van de onderzoeker voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek.