Étude sur le diagnostic précoce du cancer héréditaire (ICED) (ICED)

Les altérations génétiques héréditaires jouent un rôle majeur dans jusqu'à 10 % de tous les cancers. Il existe plus de 50 syndromes cancéreux héréditaires identifiés qui prédisposent un individu à développer certaines tumeurs, entraînant une mortalité élevée lorsque le cancer a été diagnostiqué à un stade avancé. Il existe actuellement des lignes directrices de surveillance établies pour la majorité de ces syndromes, mais celles-ci impliquent de fréquentes études cliniques, de laboratoire, radiologiques et des investigations invasives qui sont coûteuses, prennent du temps et peuvent omettre la détection de tumeurs précoces. Il a été démontré qu’en diagnostiquant un cancer avant les métastases, les décès liés au cancer pourraient être potentiellement réduits de 15 % en 5 ans.

Limites de la surveillance clinique et radiologique chez les patients atteints de maladies génétiques À l'heure actuelle, la seule recommandation d'une scintigraphie corporelle complète dans un syndrome de prédisposition au cancer concerne les patients porteurs d'une mutation germinale TP53. L'IRM corps entier (WB-MRI) est une technique coûteuse et nécessite l'accès à des radiologues spécialisés. Bien qu'elle puisse détecter un processus malin, la WB-MRI présente également un taux élevé de détection de lésions bénignes qui nécessiteront des tests supplémentaires, ce qui représente une détresse supplémentaire considérable et un temps d'attente supplémentaire pour les patients. Cependant, au Royaume-Uni, l'accès à l'IRM du corps entier est variable à travers le pays et n'est pas systématiquement financé. Le programme de dépistage du cancer du sein du NHS (BSP) propose une surveillance du cancer du sein par mammographie ou IRM du sein aux femmes porteuses d'une mutation germinale BRCA1, BRCA2, TP53, homozygotes A-T, PALB2, PTEN, STK11 ou CDH1. (15). Ce dépistage ciblé pourrait réduire l'incidence du cancer du sein, mais il ne permet pas de détecter d'autres tumeurs potentielles pouvant survenir chez une femme présentant une mutation germinale des gènes mentionnés ci-dessus. La coloscopie peut détecter un cancer colorectal précoce, bien qu'il s'agisse d'une procédure invasive, coûteuse et longue. Enfin, l’examen clinique n’est souvent pas suffisant pour détecter les tumeurs asymptomatiques et la plupart des patients présenteront malheureusement des tumeurs malignes avancées lorsqu’un traitement curatif n’est plus réalisable.

Il existe un besoin évident de nouvelles approches de détection précoce du cancer dans ces cohortes à haut risque, moins invasives pour le patient, moins gourmandes en ressources et plus sensibles.

Cette étude déterminera si l'utilisation de l'ADNc du sang périphérique et la détection de changements génétiques et épigénétiques pourraient servir de biomarqueur sanguin pour détecter le développement de tumeurs chez les patients à haut risque de cancer pour un diagnostic plus précoce de ces tumeurs.

L'acquisition des données

Les patients éligibles recevront des échantillons de sang et d'urine facultatifs lors du dépistage, ainsi qu'une fiche d'antécédents médicaux et un questionnaire sur les symptômes.

Analyse

Le plasma et l'urine facultative pour les études génétiques et épigénétiques seront collectés, traités (laboratoires de catégorie 2) et stockés conformément aux directives PHE (7) au sein du RM Center for Molecular Pathology (accrédité ISO15189 (numéro d'enregistrement UKAS 9839). RMH CMP est le laboratoire de diagnostic du cancer du North Thames GLH, l'un des sept centres de laboratoires génomiques du NHS England. Un séquençage à haut volume et à haut débit rentable peut être effectué sur le séquenceur Illumina NovaSeq 6000 du centre. Cette proposition se prête à une évolutivité rapide et significative. L'unité possède une expérience de pointe au niveau international dans la recherche sur l'ADNc et a déjà validé des panels de gènes d'ADNc par rapport aux diagnostics moléculaires tissulaires pour la pédiatrie (ct PED, en cours d'utilisation, programme de médecine stratifiée CR-UK pour éviter les biopsies chez les enfants) et le cancer colorectal - (ct GI) pour la détection d'une maladie résiduelle minime dans le cancer colorectal en tant que projet pilote de l'étude TRACC financée par le NIHR (subvention de 3 millions de livres sterling ; janvier 2020 pour 8 ans). Le panel ctGI de 23 gènes a été validé avec une sensibilité de détection VAF de 0,125 % et peut être exécuté avec un contrôle de la couche leuco-plaquettaire (lignée germinale) pour éliminer les artefacts CHIP. Le panel convient à la détection de variantes du cancer gastro-intestinal et du cancer du poumon et peut être mis en œuvre immédiatement. Un panel similaire a été développé pour être utilisé dans les cancers du sein. Ces panels ont été utilisés avec succès dans une étude de triage diagnostique pan-cancer financée par le NIHR, PREVAIL. L’avantage du panel ctGI interne est son coût d’environ 300 £ par test (consommables plus séquençage) – contre plusieurs milliers de livres via un fournisseur commercial. Le coût est donc inférieur à celui d'un test de diagnostic invasif (c.-à-d. échographie endoscopique et biopsie à l'aiguille fine avec personnel associé et temps en salle). Un sous-ensemble de patients (n = 10) aura également un ADNc dérivé du plasma et de l'urine soumis à une comparaison multiplateforme avec le séquençage passe-bas du génome entier (WGS passe-bas).

Lors de l'inscription à l'étude, le patient aura la possibilité de remplir un questionnaire sur les symptômes. Le but de ce questionnaire est de documenter la présence ou l'absence de symptômes tout au long de la participation à l'étude. Tous les patients seront invités à le remplir à chaque fois qu'il y a un prélèvement d'échantillons (référence au mois 0/mois 6 (facultatif)/fin de l'étude au mois 12).

L'équipe de recherche clinique évaluant chaque patient lors de l'une des visites de recherche est responsable de l'examen des questionnaires sur les symptômes remplis par les patients. S'il y a des symptômes nouveaux ou qui s'aggravent, l'équipe de recherche les signalera à l'équipe traitante ou au médecin généraliste (médecin généraliste) du patient, afin de garantir que le patient bénéficie d'un suivi ou d'investigations appropriés si nécessaire.

Collecte rétrospective d'informations cliniques et radiologiques

Les résultats des études radiologiques ou interventionnelles (biopsies, endoscopies), entreprises par l'équipe clinique des patients dans le cadre de leur norme de soins, seront collectés par les médecins de l'étude ICED, afin de permettre une analyse corrélative avec les résultats sanguins et facultatifs. séquençage urinaire et questionnaire patient.

Les données collectées comprendront des informations cliniques telles que les signes, les symptômes et le résultat de l'examen clinique effectué par le clinicien traitant, les rapports radiologiques, si les patients subiront une surveillance radiologique de routine conformément à la pratique et aux directives locales, au diagnostic histopathologique pour les patients subissant des biopsies ou des interventions chirurgicales.

Considération statistique

La supervision de l'analyse statistique et de la bioinformatique sera assurée par le Dr Andrew Feber (chef du groupe ICR et UCL) et le Dr Catey Bunce (responsable du RM CTU - Statistiques et formation, RMH)

Cette étude est une étude exploratoire des biomarqueurs et l'objectif principal est d'évaluer si un signal d'ADNc est détecté par des changements génétiques ou épigénétiques.

En général, les résultats seront présentés sous forme d'ampleurs d'effet avec des intervalles de confiance de 95 %, par opposition à la présentation de valeurs p. L’étude n’étant pas alimentée, la prudence sera de mise dans l’interprétation des résultats.

Il s’agit de la première étude de ce type. Ce n'est pas invasif au-delà des tests standards qui seraient effectués sur ces patients dans le cadre de leurs soins standard. Il s'agit avant tout d'une étude d'estimation plutôt que d'un test par rapport à des hypothèses prédéfinies et, en tant que tel, les enquêteurs n'ont pas inclus de calcul formel de puissance. En réalité, fournir un tel calcul serait quelque peu académique puisqu’il n’existe aucune étude qui fournirait des preuves solides concernant les paramètres requis pour le calcul de la taille de l’échantillon.

L'analyse sera essentiellement descriptive. Les variables continues seront signalées sous forme de moyennes et d'écarts types si elles sont approximativement normales (évaluées par inspection des histogrammes ou des médianes et des intervalles interquartiles s'il y a un écart manifeste par rapport à la normalité). Les variables catégorielles seront résumées en utilisant des fréquences et des pourcentages. Un plan d’analyse sera rédigé avant l’analyse.

Les résultats seront présentés selon que le patient a développé ou non un cancer pendant le suivi.

1. Taille de l'échantillon La taille estimée de l'échantillon pour cette étude est d'environ 80 à 100 individus, dont 40 à 50 patients dans chacune des deux cohortes. Ce nombre de patients est basé sur le nombre réel de porteurs de variantes germinales enregistrés à un moment donné dans le registre des porteurs dans l'unité de génétique du cancer du RMH et qui sont sous surveillance. Le nombre estimé de patients qui développeront une tumeur maligne et auront un ADNc détecté au cours de leur participation à l'étude est inférieur au nombre total de patients inscrits (environ 30 à 35 % des patients). Cette estimation de la taille de l'échantillon est basée sur deux études prospectives, l'une incluant des patients atteints du syndrome de LI Fraumeni, où le taux de tumeur maligne détectée par une IRM unique du corps entier était de 13,6 % (PMID 28091804), et une seconde étude prospective multicentrique incluant des patients de Lynch. , où le taux de détection du cancer colorectal était de 58 % sur une période de 2,5 ans (PMID 26657901). Sur la base des preuves disponibles, notre estimation est que 30 à 35 % des patients développeront une tumeur maligne pendant la participation à l'étude ou auront un cancer asymptomatique détecté au moment de l'inscription.

   Si moins de patients que prévu développeront un cancer, le recrutement ne sera pas prolongé et les données seront présentées telles qu'obtenues. La répartition de la taille de l'échantillon sera d'environ 50 % entre les deux cohortes. L'analyse sera effectuée séparément pour chaque cohorte. Les patients inscrits dans la cohorte Li Fraumeni ont la possibilité de s'inscrire à une étude parallèle (SIGNIFIED), qui étudiera le rapport coût-efficacité de la réalisation d'une IRM du corps entier à 12 mois d'intervalle chez les porteurs du tp53. Cela permettra potentiellement une analyse corrélative des résultats de l'IRM du corps entier et de l'étude des biomarqueurs sang/urine pour les patients qui choisissent de participer aux deux études en même temps.

2. analyses statistiques

Le flux des patients tout au long de l'étude sera rapporté dans un organigramme de type consort. Si des patients sont perdus de vue, les raisons seront signalées lorsqu'elles sont connues.

Point final 1 :

La proportion de patients qui développent un cancer et qui ont un ADNct avant leur cancer sera rapportée avec des intervalles de confiance de 95 % calculés par la méthode binomiale exacte.

Endoint 1 : le risque relatif de cancer sera calculé chez les patients avec ADNc par rapport à ceux sans ADNc détecté.

La proportion de patients qui développent un diagnostic de cancer pendant le suivi sera rapportée avec des intervalles de confiance à 95 % calculés par la méthode binomiale exacte.

La proportion de patients qui ne développent pas de cancer sera également rapportée avec des intervalles de confiance à 95 % calculés par la méthode binomiale exacte.

La proportion de patients qui ne développent pas de cancer mais pour lesquels un signal d'ADNc est détecté sera également rapportée avec des intervalles de confiance à 95 % calculés par la méthode binomiale exacte.

De même, la proportion de patients qui développent un cancer mais pour lesquels aucun signal d'ADNc n'est détecté sera rapportée avec des intervalles de confiance de 95 % comme ci-dessus.

Point final 3 :

Dans le cas où les patients subissent une intervention chirurgicale, les résultats seront présentés comme suit : s'il y aura moins de 5 cinq patients qui subiront une intervention chirurgicale, les données brutes seront décrites individuellement. S'il y a plus de 5 patients, les résultats indiqueront la différence entre le niveau moyen (SD)/médian (plage) d'ADNc avant et après la chirurgie.

L'analyse statistique sera effectuée séparément pour chaque cohorte (cohorte Li Fraumeni et GI) et pour chacun des critères mentionnés dans le paragraphe Paramètres (paragraphes 6.1 et 6.2). Les résultats pour chaque critère d'évaluation seront estimés avec un intervalle de confiance à 95 % calculé par la méthode binomiale exacte. Le groupe fait référence aux patients chez lesquels un signal d'ADNc est détecté par rapport aux patients chez lesquels aucun signal d'ADNc n'est détecté ; Le groupe fera également référence aux patients qui développent une tumeur maligne par rapport aux patients qui ne développent pas de tumeur maligne. Bien qu'il soit peu probable que les patients présentant un signal d'ADNc ne présentent pas de diagnostic de malignité (au cours de la période de suivi), cela sera clarifié lors de la description des résultats de l'analyse précédente.

Point final 4 :

L'évolution de la HRQoL et des symptômes au cours de la période de suivi sera présentée à l'aide de statistiques descriptives telles que la moyenne et l'écart type après chaque visite. Les scores moyens (SD) au fil du temps seront également présentés graphiquement. Les participants seront invités à remplir le questionnaire au départ, lors de la visite de suivi (6 mois) et à la fin de la participation à l'étude (12 mois +/- 2 mois pour tenir compte de la disponibilité des patients).

En termes de population d'analyse, les enquêteurs rapporteront les caractéristiques de tous les patients recrutés pour l'étude. S'ils sont perdus de vue, les enquêteurs rapporteront les données disponibles et signaleront la proportion perdue et toute différence entre la proportion perdue et celles non perdues au suivi.

La principale limite de cette étude est le faible nombre de patients susceptibles de développer un cancer au cours d'une période de temps donnée, c'est pourquoi les résultats seront rapportés comme exploratoires.