유전성 암 조기 진단(ICED) 연구 (ICED)

유전성 유전적 변이는 모든 암의 최대 10%에서 중요한 역할을 합니다. 개인에게 특정 종양이 발생하기 쉽게 만드는 유전성 암 증후군이 50개 이상 확인되었으며, 이는 암이 진행된 단계에서 진단될 때 높은 사망률을 초래합니다. 현재 이러한 증후군의 대부분에 대한 감시 지침이 확립되어 있지만 이는 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리며 초기 종양 발견을 생략할 수 있는 빈번한 임상, 실험실, 방사선학 연구 및 침습적 조사를 의미합니다. 암이 전이되기 전에 진단하면 암 관련 사망을 5년 이내에 15%까지 줄일 수 있는 것으로 나타났습니다.

유전적 질환이 있는 환자에 대한 임상 및 방사선학적 감시의 한계 현재 암 소인 증후군에서 전신 스캔에 대한 유일한 권장 사항은 생식선 TP53 돌연변이가 있는 환자에 대한 것입니다. 전신 MRI(WB-MRI)는 비용이 많이 드는 기술이며 전문 방사선 전문의의 접근이 필요합니다. WB-MRI는 악성 과정을 탐지할 수 있지만 양성 병변 탐지율도 높기 때문에 추가 검사가 필요하므로 환자에게 상당한 추가 고통과 대기 시간이 소요됩니다. 그러나 영국에서는 전신 MRI에 대한 접근이 전국적으로 다양하며 정기적으로 자금이 지원되지 않습니다. NHS 유방 검진 프로그램(BSP)은 배선 돌연변이 BRCA1, BRCA2, TP53, A-T 동형접합체, PALB2, PTEN, STK11 또는 CDH1을 보유한 여성에게 유방조영술 또는 유방 MRI를 통해 유방암 감시를 제공합니다. (15). 이 표적 검사는 유방암 발병률을 줄일 수 있지만 앞서 언급한 유전자의 생식선 돌연변이가 있는 여성에서 발생할 수 있는 다른 잠재적인 종양을 검사하지는 않습니다. 대장내시경 검사는 초기 대장암을 발견할 수 있지만 침습적이고 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리는 절차입니다. 마지막으로, 임상 검사는 무증상 종양을 발견하는 데 충분하지 않은 경우가 많으며 불행하게도 대부분의 환자는 근치적 치료가 더 이상 가능하지 않을 때 진행된 악성 종양으로 나타납니다.

이러한 고위험 집단에서 암을 조기에 발견하기 위해서는 환자에게 덜 침습적이고 덜 자원 집약적이며 민감도가 향상된 새로운 접근 방식이 분명히 필요합니다.

이 연구는 말초 혈액 ctDNA의 사용과 유전적 및 후생적 변화의 검출이 그러한 종양의 조기 진단을 위해 암 위험이 높은 환자의 종양 발달을 검출하는 혈액 바이오마커 역할을 할 수 있는지 여부를 알려줄 것입니다.

데이터 취득

적격 환자는 선별검사 시 혈액 및 선택적인 소변 샘플을 수집할 뿐만 아니라 병력 시트 및 증상 설문지를 받게 됩니다.

분석

유전적 및 후성유전학 연구를 위한 혈장 및 선택적 소변은 PHE 지침(7)에 따라 수집, 처리(범주 2 실험실) 및 RM 분자 병리학 센터(ISO15189 인증(UKAS 등록 번호 9839)) 내에 저장됩니다. RMH CMP는 NHS 잉글랜드 게놈 연구소 허브 7곳 중 하나인 North Thames GLH의 암 진단 연구소입니다. Illumina NovaSeq 6000 시퀀서 센터에서는 대용량, 비용 효율적인 높은 처리량 시퀀싱을 수행할 수 있습니다. 이 제안은 신속하고 상당한 확장성을 제공합니다. 이 부서는 ctDNA 연구에서 국제적으로 선도적인 실적을 보유하고 있으며 이미 소아과(ct PED, 사용 중, 어린이의 생검을 피하기 위한 CR-UK 계층화 의학 프로그램) 및 대장암에 대한 조직 기반 분자 진단에 대해 ctDNA 유전자 패널을 검증했습니다. GI)는 NIHR이 자금을 지원하는 TRACC 연구(300만 파운드 보조금, 2020년 1월 8년간)의 파일럿으로 대장암의 최소 잔존 질환을 탐지합니다. 23개 유전자 ctGI 패널은 0.125%의 VAF 검출 감도로 검증되었으며 연막(생식계열) 제어와 함께 실행하여 CHIP 인공물을 제거할 수 있습니다. 이 패널은 위장관암과 폐암의 변이를 검출하는 데 적합하며 즉시 구현이 가능합니다. 유사한 패널이 유방암에 사용하기 위해 개발되었습니다. 이 패널은 NIHR이 지원하는 범암 진단 분류 연구 PREVAIL에서 성공적으로 사용되었습니다. 사내 ctGI 패널의 장점은 상용 공급자를 통한 수천 파운드에 비해 테스트당 £300(소모품 및 시퀀싱)의 비용이 든다는 것입니다. 따라서 비용은 침습적 진단 테스트(예: 관련 직원 및 극장 시간과 함께 내시경 초음파 및 미세 바늘 생검). 환자의 하위 집합(n = 10)은 또한 저역 통과 전체 게놈 시퀀싱(저역 통과 WGS)과 교차 플랫폼 비교를 거친 혈장 및 요로 유래 ctDNA를 갖게 됩니다.

연구 등록 시, 환자는 증상 설문지를 작성할 수 있는 선택권을 갖게 됩니다. 이 설문지의 목적은 연구 참여 전반에 걸쳐 증상의 유무를 기록하는 것입니다. 검체 수집이 있을 때마다 모든 환자에게 이를 완료하도록 요청합니다(0개월의 기준선/6개월(선택 사항)/12개월의 연구 종료).

연구 방문 시 각 환자를 평가하는 임상 연구팀은 환자가 작성한 증상 설문지를 검토할 책임이 있습니다. 새로운 증상이나 악화되는 증상이 있는 경우, 연구팀은 이를 치료팀이나 환자의 일반의(GP)에게 보고하여 필요한 경우 환자가 적절한 후속 조치 또는 조사를 받도록 할 것입니다.

임상 및 방사선학적 정보의 회고적 수집

표준 치료의 일부로 환자의 임상 팀이 수행한 방사선학적 또는 중재적(생검, 내시경) 연구의 결과는 혈액 및 선택 사항 결과와의 상관 분석을 허용하기 위해 ICED 연구 의사가 수집합니다. 소변 순서 및 환자 설문지.

수집된 데이터에는 치료 임상의가 수행한 임상 검사의 징후, 증상 및 결과, 환자가 현지 관행 및 지침에 따라 정기적인 방사선 감시를 받는 경우 방사선 보고서, 생검 또는 수술을 받는 환자에 대한 조직병리학적 진단과 같은 임상 정보가 포함됩니다.

통계적 고려

통계 분석 및 생물정보학에 대한 감독은 Andrew Feber 박사(ICR 그룹 리더 및 UCL)와 Catey Bunce 박사(RM CTU 관리자 - 통계 및 교육, RMH)가 제공합니다.

본 연구는 탐색적 바이오마커 연구이며, 일차 목적은 ctDNA 신호가 유전적 변화를 통해 감지되는지 후생유전학적 변화를 통해 감지되는지를 평가하는 것입니다.

일반적으로 결과는 p 값을 제시하는 대신 95% 신뢰 구간의 효과 크기로 보고됩니다. 연구는 검증되지 않았으므로 결과 해석에 주의가 적용될 것입니다.

이것은 이런 종류의 첫 번째 연구입니다. 표준 치료의 일부로 이러한 환자에게 시행되는 표준 검사를 넘어서는 침습적이지 않습니다. 이는 미리 정의된 가설에 대한 테스트가 아닌 주로 추정에 대한 연구이므로 조사관은 공식적인 검정력 계산을 포함하지 않았습니다. 실제로 이러한 계산을 제공하는 것은 표본 크기 계산에 필요한 매개변수와 관련하여 강력한 증거를 제공하는 연구가 없기 때문에 다소 학술적일 수 있습니다.

분석은 대부분 설명적입니다. 연속 변수는 대략 정상인 경우 평균 및 표준 편차로 보고됩니다(정규성에서 명백히 벗어난 경우 히스토그램 또는 중앙값 및 사분위수 범위를 검사하여 평가함). 범주형 변수는 빈도와 백분율을 사용하여 요약됩니다. 분석에 앞서 분석 계획이 작성됩니다.

추적 관찰 중에 환자가 암에 걸렸는지 여부에 따라 결과가 제시됩니다.

1. 표본 크기 본 연구의 추정 표본 크기는 두 코호트 각각의 환자 40~50명을 포함하여 대략 80~100명입니다. 이 환자 수는 특정 시간에 RMH의 암 유전학 부서의 보인자 등록부에 등록되어 있으며 감시 중인 생식세포 변종 보인자의 실제 수를 기준으로 합니다. 악성 종양이 발생하고 연구 참여 중에 ctDNA가 검출될 것으로 예상되는 환자 수는 등록된 전체 환자 수(환자의 약 30-35%)보다 적습니다. 이 표본 크기 추정은 LI 프라우메니 증후군 환자를 포함하는 두 가지 전향적 연구(일회성 전신 MRI로 발견된 악성 종양 비율이 13.6%(PMID 28091804))와 린치 환자를 등록한 두 번째 전향적 다기관 연구를 기반으로 합니다. , 대장암 발견율은 2.5년 동안 58%였습니다(PMID 26657901). 이용 가능한 증거를 토대로 우리는 환자의 30~35%가 연구 참여 중에 악성 종양이 발생하거나 등록 시 무증상 암이 발견될 것으로 추정합니다.

   암이 발생할 것으로 예상되는 환자 수가 적을 경우 모집은 연장되지 않으며 데이터는 얻은 대로 제시됩니다. 표본 크기 분할은 두 코호트 간에 약 50%입니다. 분석은 각 코호트별로 별도로 수행됩니다. Li Fraumeni 코호트에 등록된 환자는 tp53 보균자를 대상으로 12개월 간격으로 전신 MRI를 받는 비용 효율성을 조사하는 병행 연구(SIGNIFIED)에 등록할 수 있습니다. 이를 통해 잠재적으로 두 연구에 동시에 참여하기로 선택한 환자에 대한 전신 MRI 결과와 혈액/소변 바이오마커 연구의 상관 분석이 가능해질 것입니다.

2. 통계 분석

연구를 통한 환자 흐름은 흐름도와 같은 조합으로 보고됩니다. 환자가 후속 조치를 취하지 못하는 경우 이에 대한 이유가 알려진 곳에 보고됩니다.

끝점 1:

암이 발생하기 전에 ctDNA가 있는 암이 발생한 환자의 비율은 정확한 이항법으로 계산된 95% 신뢰구간으로 보고됩니다.

Endoint 1: 암의 상대적 위험은 cdNA가 검출되지 않은 환자와 비교하여 ctDNA가 있는 환자에서 계산됩니다.

추적 관찰 중 암 진단을 받은 환자의 비율은 정확한 이항법으로 계산된 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다.

암이 발생하지 않은 환자의 비율도 정확한 이항법으로 계산된 95% 신뢰구간으로 보고됩니다.

암이 발생하지 않았지만 ctDNA 신호가 검출된 환자의 비율도 정확한 이항법으로 계산된 95% 신뢰구간으로 보고됩니다.

마찬가지로, 암이 발병했지만 ctDNA 신호가 검출되지 않은 환자의 비율은 위와 같이 95% 신뢰 구간으로 보고됩니다.

끝점 3:

환자가 수술을 받는 상황에서는 결과가 다음과 같이 제시됩니다. 수술을 받을 환자가 5명 미만인 경우 원시 데이터를 개별적으로 설명합니다. 환자가 5명 이상인 경우 결과는 수술 전후의 평균(SD)/중앙값(범위) ctDNA 수준의 차이를 보고합니다.

통계 분석은 각 코호트(Li Fraumeni 및 GI 코호트)와 엔드포인트 단락(문단 6.1 및 6.2)에 언급된 각 엔드포인트에 대해 별도로 수행됩니다. 각 끝점에 대한 결과는 정확한 이항법으로 계산된 95% 신뢰 구간으로 추정됩니다. 그룹은 ctDNA 신호가 검출된 환자와 ctDNA가 검출되지 않은 환자를 의미합니다. 그룹은 또한 악성 종양이 발생한 환자 대 악성 종양이 발생하지 않은 환자를 지칭할 것입니다. ctDNA 신호를 나타내는 환자가 (추적 기간 동안) 악성 종양으로 진단되지 않을 가능성은 없지만 이는 이전 분석 결과를 설명할 때 명확해질 것입니다.

끝점 4:

추적 관찰 기간 동안의 HRQoL 변화와 증상은 매 방문 후 평균, 표준편차 등의 기술통계를 사용하여 제시됩니다. 시간 경과에 따른 평균(SD) 점수도 그래픽으로 표시됩니다. 참가자는 기준선, 후속 방문(6개월) 및 연구 참여 종료 시(환자 가용성을 고려하여 12개월 +/- 2개월) 설문지를 작성하도록 요청받게 됩니다.

분석 모집단의 관점에서 연구자는 연구를 위해 모집된 모든 환자의 특성을 보고할 것입니다. 후속 조치가 손실된 경우 조사관은 이용 가능한 데이터를 보고하고 손실된 비율과 후속 조치에서 손실된 비율과 손실되지 않은 비율 간의 차이를 보고합니다.

본 연구의 주요 제한점은 일정 기간 동안 암이 발생할 것으로 예상되는 환자 수가 적다는 점입니다. 따라서 결과는 탐색적 결과로 보고됩니다.