Inherited Cancer Early Diagnosis (ICED) undersøgelse (ICED)

Arvelige genetiske ændringer spiller en stor rolle i op til 10 % af alle kræfttilfælde. Der er identificeret mere end 50 arvelige kræftsyndromer, som disponerer en person for at udvikle visse tumorer, hvilket resulterer i høj dødelighed, når kræften er blevet diagnosticeret på et fremskredent stadium. I øjeblikket er der etablerede retningslinjer for overvågning for de fleste af disse syndromer, men disse indebærer hyppige kliniske, laboratorie-, radiologiske undersøgelser og invasive undersøgelser, der er dyre, tidskrævende og kan udelade påvisning af tidlige tumorer. Det har vist sig, at ved at diagnosticere en kræftsygdom før metastasering, kan kræftrelaterede dødsfald potentielt reduceres med 15 % inden for 5 år.

Begrænsninger af klinisk og radiologisk overvågning hos patienter med genetiske tilstande På nuværende tidspunkt er den eneste anbefaling for en helkropsscanning ved et kræftprædispositionssyndrom for patienter med en kimlinie TP53-mutation. Helkrops-MRI (WB-MRI) er en dyr teknik og kræver adgang til specialiserede radiologer. Mens den kan detektere en ondartet proces, har WB-MRI også en høj påvisningsrate af godartede læsioner, som vil kræve yderligere tests, hvilket tegner sig for betydelig yderligere lidelse og ventetid for patienterne. I Storbritannien er adgangen til helkrops-MRI imidlertid variabel over hele landet og ikke rutinemæssigt finansieret. NHS-brystscreeningsprogrammet (BSP) tilbyder overvågning af brystkræft med mammografi eller bryst-MRI til kvinder, der bærer en kimlinjemuteret BRCA1, BRCA2, TP53, A-T homozygoter, PALB2, PTEN, STK11 eller CDH1. (15). Denne målrettede screening kan reducere forekomsten af ​​brystkræft, men den screener ikke for andre potentielle tumorer, som kan opstå hos en kvinde med en kimlinjemutation af de førnævnte gener. Koloskopi kan opdage tidlig kolorektal cancer, selvom det er en invasiv, dyr og tidskrævende procedure. Endelig er klinisk undersøgelse ofte ikke tilstrækkelig til at påvise asymptomatiske tumorer, og de fleste patienter vil desværre præsentere fremskredne maligniteter, når kurativ behandling ikke længere er mulig.

Der er et klart behov for nyere tilgange til tidlig påvisning af cancer i disse højrisiko-kohorter, som er mindre invasive for patienten, mindre ressourcekrævende og med forbedret følsomhed.

Denne undersøgelse vil informere, om brugen af ​​perifert blod ctDNA og påvisning af genetiske og epigenetiske ændringer kan tjene som en blodbiomarkør til at påvise tumorudvikling hos patienter med høj risiko for cancer til tidligere diagnosticering af sådanne tumorer.

Dataindsamling

Berettigede patienter vil få taget blod- og valgfri urinprøver ved screening, samt et sygehistorieark og symptomspørgeskema.

Analyse

Plasma og valgfri urin til genetiske og epigenetiske undersøgelser vil blive indsamlet, behandlet (Kategori 2-laboratorier) og opbevaret i henhold til PHE-retningslinjerne (7) i RM Center for Molecular Pathology (ISO15189-akkrediteret (UKAS-registreret nummer 9839). RMH CMP er det cancerdiagnostiske laboratorium for North Thames GLH, en af ​​syv NHS England Genomic Laboratory Hubs. Høj volumen og omkostningseffektiv high throughput sekventering kan udføres på centrets Illumina NovaSeq 6000 sequencer. Dette forslag giver mulighed for hurtig og betydelig skalerbarhed. Enheden har en internationalt førende track record inden for ctDNA-forskning og har allerede valideret ctDNA-genpaneler mod vævsbaseret molekylær diagnostik til pædiatri (ct PED, i brug, CR-UK stratificeret medicinprogram for at undgå biopsier hos børn) og kolorektal cancer - (ct GI) til påvisning af minimal resterende sygdom i tyktarmskræft som pilot til det NIHR-finansierede TRACC-studie (3 mio. GBP tilskud; januar 2020 i 8 år). 23-gen ctGI-panelet er blevet valideret til en VAF-detektionsfølsomhed på 0,125 % og kan køres med en buffy coat (kimlinje) kontrol for at eliminere CHIP-artefakter. Panelet er velegnet til at påvise varianter i GI og lungekræft og kan implementeres med det samme. Et lignende panel er blevet udviklet til brug ved brystkræft. Disse paneler er med succes blevet brugt i et NIHR-finansieret pancancerdiagnostisk triage-studie PREVAIL. Fordelen ved det interne ctGI-panel er en pris på ~ 300 £ pr. test (forbrugsvarer plus sekvensering) - kontra flere tusinde pund gennem en kommerciel udbyder. Omkostningerne er derfor mindre end en invasiv diagnostisk test (dvs. endoskopisk ultralyd og finnålsbiopsi med tilhørende personale og teatertid). En undergruppe af patienter (n = 10) vil også have plasma- og urinafledt ctDNA udsat for sammenligning på tværs af platforme med lavpas-helgenomsekventering (low-pass WGS).

Ved studietilmeldingen vil patienten have mulighed for at udfylde et symptomspørgeskema. Formålet med dette spørgeskema er at dokumentere tilstedeværelse eller fravær af symptomer under hele undersøgelsesdeltagelsen. Alle patienter vil blive bedt om at udfylde det, hver gang der er en prøvetagning (baseline ved måned 0/måned 6 (valgfrit)/slut af undersøgelsen ved måned 12).

Det kliniske forskerhold, der vurderer hver patient ved et af forskningsbesøgene, er ansvarlig for gennemgangen af ​​de symptomspørgeskemaer, som patienterne udfylder. Hvis der er nye eller forværrede symptomer, vil forskerteamet rapportere disse til det behandlende team eller den praktiserende læge for patienten for at sikre, at patienten har passende opfølgning eller undersøgelser, hvis det er nødvendigt.

Retrospektiv indsamling af klinisk og radiologisk information

Resultaterne fra radiologiske eller interventionelle (biopsier, endoskopier) undersøgelser, udført af patienternes kliniske team som en del af deres standardbehandling, vil blive indsamlet af ICED-studiets læger for at muliggøre korrelativ analyse med resultaterne af blod og valgfri urinsekvensering og patientspørgeskema.

De indsamlede data vil omfatte klinisk information såsom tegn, symptomer og resultat af den kliniske undersøgelse udført af den behandlende kliniker, radiologiske rapporter, hvis patienter vil gennemgå rutinemæssig radiologisk overvågning i henhold til lokal praksis og retningslinjer, histopatologisk diagnose for patienter, der gennemgår biopsier eller operationer.

Statistisk betragtning

Tilsyn med statistisk analyse og bioinformatik vil blive leveret af Dr. Andrew Feber (ICR-gruppeleder og UCL) og Dr. Catey Bunce (RM CTU Manager - Statistics & Training, RMH)

Dette studie er et eksplorativt biomarkørstudie, og det primære formål er at vurdere, om et ctDNA-signal detekteres gennem genetiske eller epigenetiske ændringer.

Generelt vil resultater blive rapporteret som effektstørrelser med 95 % konfidensintervaller i modsætning til at præsentere p-værdier. Da undersøgelsen ikke er drevet, vil der blive udvist forsigtighed ved fortolkningen af ​​resultaterne.

Dette er den første undersøgelse af sin art. Det er ikke invasivt ud over standardtests, der ville blive lavet på disse patienter som en del af deres standardbehandling. Det er primært en undersøgelse af estimering snarere end en test mod foruddefinerede hypoteser, og som sådan har efterforskerne ikke inkluderet en formel effektberegning. I virkeligheden ville det være noget akademisk at give en sådan beregning, da der ikke er nogen undersøgelser, der ville give solid evidens i forhold til de parametre, der kræves til beregning af stikprøvestørrelse.

Analyse vil for det meste være beskrivende. Kontinuerlige variable vil blive rapporteret som gennemsnit og standardafvigelser, hvis de er tilnærmelsesvis normale (vurderet ved inspektion af histogrammer eller medianer og interkvartilintervaller, hvis der er åbenlyst afvigelse fra normalitet. Kategoriske variable vil blive opsummeret ved hjælp af frekvenser og procenter. Der vil blive skrevet en analyseplan forud for analysen.

Resultater vil blive præsenteret i henhold til, om patienten har udviklet kræft under opfølgning.

1. Prøvestørrelse Den estimerede stikprøvestørrelse for denne undersøgelse er ca. 80-100 individer, herunder 40-50 patienter i hver af de to kohorter. Dette antal patienter er baseret på det faktiske antal bærere af kimlinievarianter, der til enhver tid er registreret på bærerregisteret i Cancer Genetics-enheden på RMH og er under overvågning. Det estimerede antal patienter, der vil udvikle en malignitet og vil have et påvist ctDNA under deres deltagelse i undersøgelsen, er lavere end det samlede antal patienter, der er inkluderet (ca. 30-35 % af patienterne). Denne prøvestørrelsesestimation er baseret på to prospektive undersøgelser, den ene inkluderede patienter med LI Fraumeni syndrom, hvor frekvensen af ​​malignitet påvist ved en engangs MRI af hele kroppen var 13,6 % (PMID 28091804), og en anden prospektiv multicentrisk undersøgelse med Lynch-patienter , hvor frekvensen for påvisning af kolorektal cancer var 58 % over en periode på 2,5 år (PMID 26657901). Baseret på den tilgængelige evidens er vores estimering, at 30-35 % af patienterne vil udvikle en malignitet under studiedeltagelsen eller vil have en asymptomatisk cancer opdaget på tidspunktet for indskrivningen.

   Hvis færre patienter end forventet vil udvikle kræft, vil rekrutteringen ikke blive forlænget, og dataene vil blive præsenteret som indhentet. Prøvestørrelsesfordelingen vil være cirka 50 % mellem de to kohorter. Analysen vil blive udført separat for hver kohorte. Patienter, der er indskrevet i Li Fraumeni-kohorten, har mulighed for at tilmelde sig en parallel undersøgelse (SIGNIFIED), som vil undersøge omkostningseffektiviteten ved at gennemgå en helkrops-MR med 12 måneders mellemrum hos tp53-bærere. Dette vil potentielt give mulighed for korrelativ analyse af helkrops-MR-resultater og blod/urin-biomarkørundersøgelsen for patienter, der vælger at deltage i begge undersøgelser på samme tid.

2. Statistisk analyse

Patientflowet gennem undersøgelsen vil blive rapporteret i et konsortlignende flowdiagram. Hvis patienter mistes for at følge op, vil årsagerne til dette blive rapporteret, hvis de er kendt.

Slutpunkt 1:

Andelen af ​​patienter, der udvikler cancer, som har ctDNA forud for deres cancer, vil blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller beregnet ved den nøjagtige binomiale metode.

Endoint 1: Relativ risiko for cancer vil blive beregnet hos patienter med ctDNA sammenlignet med dem uden påvist cdNA.

Andelen af ​​patienter, der udvikler en cancerdiagnose under opfølgning, vil blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller beregnet ved den nøjagtige binomiale metode.

Andelen med patienter, der ikke udvikler cancer, vil også blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller beregnet efter den nøjagtige binomiale metode.

Andelen af ​​patienter, der ikke udvikler kræft, men får påvist et ctDNA-signal, vil også blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller beregnet efter den nøjagtige binomiale metode.

Ligeledes vil andelen af ​​patienter, der udvikler cancer, men ikke har et ctDNA-signal påvist, blive rapporteret med 95 % konfidensintervaller som ovenfor.

Slutpunkt 3:

I den situation, hvor patienter bliver opereret, vil resultaterne blive præsenteret som følger: Hvis der vil være mindre end 5 fem patienter, der skal opereres, vil rådataene blive beskrevet individuelt. Hvis der vil være mere end 5 patienter, vil resultaterne rapportere forskellen i gennemsnit (SD)/median (interval) ctDNA-niveau før og efter operationen.

Statistisk analyse vil blive udført separat for hver kohorte (Li Fraumeni- og GI-kohorte) og for hvert af endepunkterne nævnt i endepunkter-afsnittet (afsnit 6.1 og 6.2). Resultaterne for hvert endepunkt vil blive estimeret med et 95 % konfidensinterval beregnet ved den nøjagtige binomiale metode. Gruppe refererer til patienter, hvor et ctDNA-signal er detekteret vs patienter, hvor der ikke er detekteret ctDNA; gruppen vil også referere til patienter, der udvikler en malignitet versus patient, der ikke udvikler en malignitet. Selvom det er usandsynligt, at patienter, der præsenterer et ctDNA-signal, ikke vil få diagnosticeret en malignitet (i opfølgningsperioden), vil dette blive afklaret, når resultaterne fra tidligere analyse beskrives.

Slutpunkt 4:

Ændring i HRQoL og symptomer under opfølgningsperioden vil blive præsenteret ved hjælp af beskrivende statistikker såsom middelværdi og standardafvigelse efter hvert besøg. Middelværdien (SD) over tid vil også blive præsenteret grafisk. Deltagerne vil blive bedt om at udfylde spørgeskemaet ved baseline, ved opfølgningsbesøg (6 måneder) og ved afslutningen af ​​studiedeltagelsen (12 måneder +/- 2 måneder for at give mulighed for patienttilgængelighed).

Med hensyn til en analysepopulation vil efterforskerne rapportere karakteristika for alle patienter, der er rekrutteret til undersøgelsen. Hvis de går tabt for at følge op, vil efterforskerne rapportere de tilgængelige data og rapportere andelen tabt og eventuelle forskelle mellem andelen tabt og dem der ikke er mistet til opfølgning.

Hovedbegrænsningen af ​​denne undersøgelse er det lave antal patienter, der forventes at udvikle kræft i en given periode, derfor vil resultaterne blive rapporteret som eksplorative.