Estudio de diagnóstico temprano del cáncer hereditario (ICED) (ICED)

Las alteraciones genéticas hereditarias desempeñan un papel importante en hasta el 10% de todos los cánceres. Se han identificado más de 50 síndromes de cáncer hereditario que predisponen a un individuo a desarrollar determinados tumores, lo que se traduce en una alta mortalidad cuando el cáncer se diagnostica en un estadio avanzado. Actualmente existen pautas de vigilancia establecidas para la mayoría de estos síndromes; sin embargo, implican estudios clínicos, de laboratorio y radiológicos frecuentes e investigaciones invasivas que son costosas, requieren mucho tiempo y pueden omitir la detección temprana de tumores. Se ha demostrado que diagnosticando un cáncer antes de la metástasis, las muertes relacionadas con el cáncer podrían reducirse potencialmente en un 15% en 5 años.

Limitaciones de la vigilancia clínica y radiológica en pacientes con afecciones genéticas En la actualidad, la única recomendación para una exploración de cuerpo completo en un síndrome de predisposición al cáncer es para pacientes con una mutación de la línea germinal TP53. La resonancia magnética de cuerpo entero (WB-MRI) es una técnica costosa y requiere acceso a radiólogos especialistas. Si bien puede detectar un proceso maligno, la WB-MRI también tiene una alta tasa de detección de lesiones benignas que requerirán más pruebas, lo que representa una angustia y un tiempo de espera adicionales considerables para los pacientes. Sin embargo, en el Reino Unido, el acceso a la resonancia magnética de cuerpo entero varía en todo el país y no se financia de forma rutinaria. El programa de detección de mama (BSP) del NHS ofrece vigilancia del cáncer de mama con mamografía o resonancia magnética de mama a mujeres portadoras de homocigotos BRCA1, BRCA2, TP53, A-T, PALB2, PTEN, STK11 o CDH1 mutados en la línea germinal. (15). Esta detección dirigida podría reducir la incidencia de cáncer de mama, sin embargo, no detecta otros tumores potenciales que puedan surgir en una mujer con una mutación de la línea germinal de los genes antes mencionados. La colonoscopia puede detectar el cáncer colorrectal en etapas tempranas, aunque es un procedimiento invasivo, costoso y que requiere mucho tiempo. Finalmente, el examen clínico a menudo no es suficiente para detectar tumores asintomáticos y, lamentablemente, la mayoría de los pacientes presentarán neoplasias malignas avanzadas cuando el tratamiento curativo ya no sea factible.

Existe una clara necesidad de enfoques más nuevos para la detección temprana del cáncer en estas cohortes de alto riesgo, que sean menos invasivos para el paciente, requieran menos recursos y tengan una mayor sensibilidad.

Este estudio informará si el uso de ctDNA de sangre periférica y la detección de cambios genéticos y epigenéticos podrían servir como biomarcador sanguíneo para detectar el desarrollo de tumores en pacientes con alto riesgo de cáncer para un diagnóstico más temprano de dichos tumores.

Adquisición de datos

A los pacientes elegibles se les recolectarán muestras de sangre y orina opcionales en el momento de la selección, así como una hoja de historial médico y un cuestionario de síntomas.

Análisis

Se recolectará, procesará (laboratorios de categoría 2) y se almacenará plasma y orina opcional para estudios genéticos y epigenéticos según las pautas de PHE (7) dentro del Centro de Patología Molecular de RM (acreditado por ISO15189 (número de registro UKAS 9839). RMH CMP es el laboratorio de diagnóstico de cáncer de North Thames GLH, uno de los siete centros de laboratorios genómicos del NHS de Inglaterra. Se puede realizar una secuenciación de alto rendimiento, rentable y de gran volumen en el secuenciador Illumina NovaSeq 6000 del centro. Esta propuesta se presta a una escalabilidad rápida y significativa. La Unidad tiene un historial líder a nivel internacional en la investigación de ctDNA y ya ha validado paneles de genes de ctDNA contra diagnósticos moleculares basados ​​en tejidos para pediatría (ct PED, en uso, programa de medicina estratificada de CR-UK para evitar biopsias en niños) y cáncer colorrectal (ct GI) para la detección de enfermedad residual mínima en el cáncer colorrectal como piloto del estudio TRACC financiado por el NIHR (subvención de £ 3 millones; enero de 2020 durante 8 años). El panel ctGI de 23 genes se ha validado para una sensibilidad de detección de VAF del 0,125 % y se puede ejecutar con un control de capa leucocitaria (línea germinal) para eliminar artefactos de CHIP. El panel es adecuado para detectar variantes en cáncer gastrointestinal y de pulmón y puede implementarse de inmediato. Se ha desarrollado un panel similar para su uso en cánceres de mama. Estos paneles se han utilizado con éxito en un estudio de triaje de diagnóstico de cáncer financiado por NIHR, PREVAIL. La ventaja del panel ctGI interno es que cuesta aproximadamente £ 300 por prueba (consumibles más secuenciación), frente a varios miles de libras a través de un proveedor comercial. Por lo tanto, el costo es menor que el de una prueba de diagnóstico invasiva (es decir, ultrasonido endoscópico y biopsia con aguja fina con personal asociado y tiempo de quirófano). A un subconjunto de pacientes (n = 10) también se le someterá ctDNA derivado de plasma y orina a una comparación cruzada con secuenciación del genoma completo de paso bajo (WGS de paso bajo).

En el momento de la inscripción en el estudio, el paciente tendrá la opción de completar un cuestionario de síntomas. El propósito de este cuestionario es documentar la presencia o ausencia de síntomas durante la participación en el estudio. A todos los pacientes se les pedirá que lo completen cada vez que se recoja una muestra (línea de base en el mes 0/mes 6 (opcional)/final del estudio en el mes 12).

El equipo de investigación clínica que evalúa a cada paciente en cualquiera de las visitas de investigación es responsable de la revisión de los cuestionarios de síntomas completados por los pacientes. Si hay algún síntoma nuevo o que empeora, el equipo de investigación lo informará al equipo tratante o al médico de cabecera (GP) del paciente, para garantizar que el paciente tenga un seguimiento o investigaciones adecuados, si es necesario.

Recopilación retrospectiva de información clínica y radiológica.

Los resultados de los estudios radiológicos o intervencionistas (biopsias, endoscopias), realizados por el equipo clínico de los pacientes como parte de su estándar de atención, serán recopilados por los médicos del estudio ICED, para permitir análisis correlativos con los resultados de los análisis de sangre y opcionales. secuenciación de orina y cuestionario al paciente.

Los datos recopilados incluirán información clínica como signos, síntomas y resultados del examen clínico realizado por el médico tratante, informes radiológicos, si los pacientes se someterán a vigilancia radiológica de rutina según la práctica y las pautas locales, diagnóstico histopatológico para pacientes sometidos a biopsias o cirugías.

Consideración estadística

La supervisión del análisis estadístico y la bioinformática estará a cargo del Dr. Andrew Feber (líder del grupo ICR y UCL) y la Dra. Catey Bunce (Gerente de RM CTU - Estadísticas y capacitación, RMH)

Este estudio es un estudio exploratorio de biomarcadores y el objetivo principal es evaluar si se detecta una señal de ctDNA a través de cambios genéticos o epigenéticos.

En general, los resultados se informarán como tamaños del efecto con intervalos de confianza del 95 % en lugar de presentar valores de p. Dado que el estudio no tiene potencia, se tendrá precaución en la interpretación de los hallazgos.

Este es el primer estudio de este tipo. No es invasivo más allá de las pruebas estándar que se realizarían a estos pacientes como parte de su atención estándar. Es principalmente un estudio de estimación en lugar de una prueba de hipótesis predefinidas y, como tal, los investigadores no han incluido un cálculo de poder formal. En realidad, proporcionar un cálculo de este tipo sería algo académico, ya que no existen estudios que proporcionen pruebas sólidas en relación con los parámetros necesarios para los cálculos del tamaño de la muestra.

El análisis será principalmente descriptivo. Las variables continuas se informarán como medias y desviaciones estándar si son aproximadamente normales (evaluadas mediante inspección de histogramas o medianas y rangos intercuartílicos si hay una desviación manifiesta de la normalidad). Las variables categóricas se resumirán mediante frecuencias y porcentajes. Se redactará un plan de análisis antes del análisis.

Los resultados se presentarán según si el paciente ha desarrollado o no cáncer durante el seguimiento.

1. Tamaño de la muestra El tamaño de muestra estimado para este estudio es de aproximadamente 80 a 100 personas, incluidos 40 a 50 pacientes en cada una de las dos cohortes. Este número de pacientes se basa en el número real de portadores de variantes de la línea germinal inscritos en el registro de portadores en un momento dado en la unidad de Genética del Cáncer del RMH y que se encuentran en vigilancia. El número estimado de pacientes que desarrollarán una neoplasia maligna y a los que se les detectará un ctDNA durante su participación en el estudio es menor que el número total de pacientes inscritos (aproximadamente 30-35 % de los pacientes). Esta estimación del tamaño de la muestra se basa en dos estudios prospectivos, uno que incluye pacientes con síndrome de LI Fraumeni, donde la tasa de malignidad detectada mediante una resonancia magnética de cuerpo entero única fue del 13,6 % (PMID 28091804), y un segundo estudio multicéntrico prospectivo que inscribió a pacientes de Lynch. , donde la tasa de detección de cáncer colorrectal fue del 58% durante un período de 2,5 años (PMID 26657901). Según la evidencia disponible, nuestra estimación es que entre el 30% y el 35% de los pacientes desarrollarán una neoplasia maligna durante la participación en el estudio o se les detectará un cáncer asintomático en el momento de la inscripción.

   Si menos pacientes de los esperados desarrollarán cáncer, el reclutamiento no se ampliará y los datos se presentarán tal como se obtuvieron. La división del tamaño de la muestra será aproximadamente del 50% entre las dos cohortes. El análisis se realizará por separado para cada cohorte. Los pacientes inscritos en la cohorte de Li Fraumeni tienen la opción de inscribirse en un estudio paralelo (SIGNIFIED), que investigará la rentabilidad de someterse a una resonancia magnética de cuerpo entero con 12 meses de diferencia en portadores de tp53. Potencialmente, esto permitirá el análisis correlativo de los resultados de la resonancia magnética de cuerpo entero y el estudio de biomarcadores en sangre/orina para los pacientes que opten por participar en ambos estudios al mismo tiempo.

2. análisis estadístico

El flujo de pacientes a través del estudio se informará en un diagrama de flujo tipo consorte. Si los pacientes se pierden durante el seguimiento, se informarán los motivos cuando se conozcan.

Punto final 1:

La proporción de pacientes que desarrollan cáncer y que tienen ctDNA antes de su cáncer se informará con intervalos de confianza del 95 % calculados mediante el método binomial exacto.

Endoint 1: El riesgo relativo de cáncer se calculará en pacientes con ctDNA en comparación con aquellos sin cdNA detectado.

La proporción de pacientes que desarrollan un diagnóstico de cáncer durante el seguimiento se informará con intervalos de confianza del 95 % calculados mediante el método binomial exacto.

La proporción de pacientes que no desarrollan cáncer también se informará con intervalos de confianza del 95% calculados mediante el método binomial exacto.

La proporción de pacientes que no desarrollan cáncer pero a los que se les detecta una señal de ctDNA también se informará con intervalos de confianza del 95% calculados mediante el método binomial exacto.

Del mismo modo, la proporción de pacientes que desarrollan cáncer pero no se les detecta una señal de ADNtc se informará con intervalos de confianza del 95 % como se indicó anteriormente.

Punto final 3:

En el caso de que los pacientes se sometan a una cirugía, los hallazgos se presentarán de la siguiente manera: si habrá menos de cinco pacientes que se someterán a una cirugía, los datos brutos se describirán individualmente. Si habrá más de 5 pacientes, los resultados informarán la diferencia en el nivel de ctDNA medio (DE)/mediana (rango) antes y después de la cirugía.

El análisis estadístico se realizará por separado para cada cohorte (cohorte de Li Fraumeni y GI) y para cada uno de los criterios de valoración mencionados en el párrafo de criterios de valoración (párrafos 6.1 y 6.2). Los resultados para cada criterio de valoración se estimarán con un intervalo de confianza del 95% calculado mediante el método binomial exacto. El grupo se refiere a pacientes en los que se detecta una señal de ctDNA frente a pacientes en los que no se detecta ctDNA; El grupo también se referirá a pacientes que desarrollan una neoplasia maligna frente a pacientes que no desarrollan una neoplasia maligna. Aunque es poco probable que a los pacientes que presenten una señal de ctDNA no se les diagnostique una malignidad (durante el período de seguimiento), esto se aclarará al describir los hallazgos de análisis previos.

Punto final 4:

Los cambios en la CVRS y los síntomas durante el período de seguimiento se presentarán mediante estadísticas descriptivas como la media y la desviación estándar después de cada visita. Las puntuaciones medias (DE) a lo largo del tiempo también se presentarán gráficamente. Se pedirá a los participantes que completen el cuestionario al inicio, en la visita de seguimiento (6 meses) y al final de la participación en el estudio (12 meses +/- 2 meses para permitir la disponibilidad del paciente).

En términos de población de análisis, los investigadores informarán las características de todos los pacientes reclutados para el estudio. Si se pierden durante el seguimiento, los investigadores informarán los datos disponibles e informarán la proporción perdida y cualquier diferencia entre la proporción perdida y la que no se perdió durante el seguimiento.

La principal limitación de este estudio es el bajo número de pacientes que se espera que desarrollen cáncer en un período de tiempo determinado, por lo que los hallazgos se informarán como exploratorios.