Inherited Cancer Early Diagnosis (ICED) studie (ICED)

Ärftliga genetiska förändringar spelar en stor roll i upp till 10 % av alla cancerfall. Det finns mer än 50 ärftliga cancersyndrom identifierade som predisponerar en individ att utveckla vissa tumörer, vilket resulterar i hög dödlighet när cancern har diagnostiserats i ett framskridet stadium. För närvarande finns det etablerade övervakningsriktlinjer för majoriteten av dessa syndrom, men dessa innebär frekventa kliniska, laboratorie-, radiologiska studier och invasiva undersökningar som är kostsamma, tidskrävande och kan utelämna upptäckt av tidiga tumörer. Det har visat sig att genom att diagnostisera en cancer före metastasering kan cancerrelaterade dödsfall potentiellt minska med 15 % inom 5 år.

Begränsningar av klinisk och radiologisk övervakning av patienter med genetiska tillstånd För närvarande är den enda rekommendationen för en helkroppsskanning vid ett cancerpredispositionssyndrom för patienter med en könslinje TP53-mutation. Helkropps-MRT (WB-MRI) är en dyr teknik och kräver tillgång till specialistradiologer. Även om den kan upptäcka en elakartad process, har WB-MRI också en hög detekteringsgrad av godartade lesioner, vilket kommer att kräva ytterligare tester, vilket står för avsevärd ytterligare ångest och väntetid för patienterna. I Storbritannien varierar dock tillgången till MRT för hela kroppen över hela landet och finansieras inte rutinmässigt. NHS bröstscreeningsprogram (BSP) erbjuder övervakning av bröstcancer med mammografi eller bröst-MRI till kvinnor som bär en könslinjemuterad BRCA1, BRCA2, TP53, A-T homozygoter, PALB2, PTEN, STK11 eller CDH1. (15). Denna riktade screening kan minska förekomsten av bröstcancer, men den screenar inte för några andra potentiella tumörer som kan uppstå hos en kvinna med en könscellsmutation av de tidigare nämnda generna. Koloskopi kan upptäcka tidig kolorektal cancer, även om det är en invasiv, dyr och tidskrävande procedur. Slutligen är klinisk undersökning ofta inte tillräcklig för att upptäcka asymtomatiska tumörer och de flesta patienter kommer tyvärr att uppvisa avancerade maligniteter när kurativ behandling inte längre är möjlig.

Det finns ett tydligt behov av nyare tillvägagångssätt för tidig upptäckt av cancer i dessa högriskkohorter, som är mindre invasiva för patienten, mindre resurskrävande och med förbättrad känslighet.

Denna studie kommer att informera om huruvida användningen av perifert blod ctDNA och detektering av genetiska och epigenetiska förändringar skulle kunna fungera som en blodbiomarkör för att upptäcka tumörutveckling hos patienter med hög risk för cancer för tidigare diagnos av sådana tumörer.

Datainsamling

Berättigade patienter kommer att få blod- och valfria urinprov insamlade vid screening, samt ett medicinskt historikblad och symtomfrågeformulär.

Analys

Plasma och valfri urin för genetiska och epigenetiska studier kommer att samlas in, bearbetas (Kategori 2-laboratorier) och lagras enligt PHE-riktlinjer (7) inom RM Center for Molecular Pathology (ISO15189 ackrediterat (UKAS-registrerat nummer 9839). RMH CMP är cancerdiagnostiklaboratoriet för North Thames GLH, en av sju NHS England Genomic Laboratory Hubs. Hög volym och kostnadseffektiv sekvensering med hög genomströmning kan utföras på centrets Illumina NovaSeq 6000 sequencer. Detta förslag lämpar sig för snabb och betydande skalbarhet. Enheten har en internationellt ledande meritlista inom ctDNA-forskning och har redan validerat ctDNA-genpaneler mot vävnadsbaserad molekylär diagnostik för pediatrik (ct PED, i bruk, CR-UK stratifierat medicinprogram för att undvika biopsier hos barn) och kolorektal cancer - (ct GI) för upptäckt av minimal kvarvarande sjukdom i kolorektal cancer som pilot till den NIHR-finansierade TRACC-studien (3 miljoner pund anslag; januari 2020 i 8 år). 23-gener ctGI-panelen har validerats till en VAF-detektionskänslighet på 0,125 % och kan köras med en buffy coat (groddlinje) kontroll för att eliminera CHIP-artefakter. Panelen är lämplig för att upptäcka varianter av GI och lungcancer och kan implementeras omedelbart. En liknande panel har tagits fram för användning vid bröstcancer. Dessa paneler har framgångsrikt använts i en NIHR-finansierad diagnostisk triagestudie av pancancer PREVAIL. Fördelen med den interna ctGI-panelen är kostnaden ~ £300 per test (förbrukningsmaterial plus sekvensering) - kontra flera tusentals pund via en kommersiell leverantör. Kostnaden är därför mindre än ett invasivt diagnostiskt test (dvs. endoskopiskt ultraljud och finnålsbiopsi med tillhörande personal och teatertid). En undergrupp av patienter (n = 10) kommer också att ha plasma- och urinhärlett ctDNA som utsätts för plattformsjämförelse med lågpass-helgenomsekvensering (lågpass-WGS).

Vid studieregistreringen kommer patienten att ha möjlighet att fylla i ett symtomenkät. Syftet med detta frågeformulär är att dokumentera förekomst eller frånvaro av symtom under hela studiedeltagandet. Alla patienter kommer att bli ombedda att slutföra det varje gång det finns en provtagning (baslinje vid månad 0/månad 6 (valfritt)/studieslut vid månad 12).

Det kliniska forskarteamet som utvärderar varje patient vid något av forskningsbesöken ansvarar för genomgången av symtomenkäterna som fylls i av patienterna. Om det finns några nya eller förvärrade symtom kommer forskargruppen att flagga dessa till det behandlande teamet eller allmänläkaren för patienten, för att säkerställa att patienten har lämplig uppföljning eller utredningar om det behövs

Retrospektiv insamling av klinisk och radiologisk information

Resultaten från radiologiska eller interventionella (biopsier, endoskopier) studier, utförda av patienternas kliniska team som en del av deras standardvård, kommer att samlas in av ICED-studiens läkare, för att möjliggöra korrelativ analys med resultaten av blod och valfria urinsekvensering och patientenkät.

Data som samlas in kommer att inkludera klinisk information såsom tecken, symtom och resultat av den kliniska undersökningen utförd av den behandlande läkaren, radiologiska rapporter, om patienter kommer att genomgå rutinmässig radiologisk övervakning enligt lokal praxis och riktlinjer, histopatologisk diagnos för patienter som genomgår biopsier eller operationer.

Statistisk övervägande

Tillsyn över statistisk analys och bioinformatik kommer att tillhandahållas av Dr Andrew Feber (ICR Group leader och UCL) och Dr Catey Bunce (RM CTU Manager - Statistics & Training, RMH)

Denna studie är en explorativ biomarkörstudie, och det primära målet är att bedöma om en ctDNA-signal detekteras genom genetiska eller epigenetiska förändringar.

I allmänhet kommer resultaten att rapporteras som effektstorlekar med 95 % konfidensintervall i motsats till att presentera p-värden. Eftersom studien inte är driven, kommer försiktighet att tillämpas vid tolkningen av fynden.

Detta är den första studien i sitt slag. Det är inte invasivt utöver standardtester som skulle göras på dessa patienter som en del av deras standardvård. Det är i första hand en studie av uppskattning snarare än en testning mot fördefinierade hypoteser och som sådan har utredarna inte inkluderat en formell effektberäkning. I verkligheten skulle tillhandahållandet av en sådan beräkning vara något akademiskt eftersom det inte finns några studier som skulle ge robusta bevis i förhållande till de parametrar som krävs för beräkningar av urvalsstorlek.

Analysen kommer till största delen att vara beskrivande. Kontinuerliga variabler kommer att rapporteras som medelvärden och standardavvikelser om de är ungefär normala (bedöms genom inspektion av histogram eller medianer och interkvartilintervall om det finns en tydlig avvikelse från normalitet. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med hjälp av frekvenser och procentsatser. En analysplan kommer att skrivas före analys.

Resultaten kommer att presenteras beroende på om patienten har utvecklat cancer eller inte under uppföljning.

1. Provstorlek Den uppskattade urvalsstorleken för denna studie är cirka 80-100 individer, inklusive 40-50 patienter i var och en av de två kohorterna. Detta antal patienter baseras på det faktiska antalet bärare av könslinjevarianter som är registrerade i bärarregistret vid varje given tidpunkt på enheten för cancergenetik vid RMH och och som är under övervakning. Det uppskattade antalet patienter som kommer att utveckla en malignitet och kommer att ha ett upptäckt ctDNA under sitt deltagande i studien är lägre än det totala antalet inskrivna patienter (cirka 30-35 % av patienterna). Denna uppskattning av provstorleken är baserad på två prospektiva studier, en inkluderande patienter med LI Fraumeni syndrom, där frekvensen av malignitet detekterad av en engångs-MRT var 13,6 % (PMID 28091804), och en andra prospektiv multicentrisk studie som inkluderade Lynch-patienter , där frekvensen av upptäckt av kolorektal cancer var 58 % under en period av 2,5 år (PMID 26657901). Baserat på tillgängliga bevis är vår uppskattning att 30-35 % av patienterna kommer att utveckla en malignitet under studiedeltagandet eller kommer att få en asymtomatisk cancer upptäckt vid tidpunkten för inskrivningen.

   Om färre patienter än förväntat kommer att utveckla cancer, kommer rekryteringen inte att förlängas och data kommer att presenteras som erhållna. Provstorleksfördelningen kommer att vara cirka 50 % mellan de två kohorterna. Analysen kommer att utföras separat för varje kohort. Patienter som är inskrivna i Li Fraumeni-kohorten har möjlighet att registrera sig i en parallell studie (SIGNIFIED), som kommer att undersöka kostnadseffektiviteten av att genomgå en helkropps-MRT med 12 månaders mellanrum hos tp53-bärare. Detta kommer potentiellt att möjliggöra korrelativ analys av MRI-resultat från hela kroppen och biomarkörstudien för blod/urin för patienter som väljer att delta i båda studierna samtidigt.

2. Statistisk analys

Patientflödet genom studien kommer att rapporteras i ett konsortliknande flödesschema. Om patienter går förlorade för att följa upp orsakerna till detta kommer att rapporteras om detta är känt.

Slutpunkt 1:

Andelen patienter som utvecklar cancer som har ctDNA före sin cancer kommer att rapporteras med 95 % konfidensintervall beräknade med den exakta binomialmetoden.

Endoint 1: Relativ risk för cancer kommer att beräknas hos patienter med ctDNA jämfört med de som inte har upptäckt cdNA.

Andelen patienter som utvecklar en cancerdiagnos under uppföljning kommer att rapporteras med 95 % konfidensintervall beräknade med den exakta binomialmetoden.

Andelen med patienter som inte utvecklar cancer kommer också att redovisas med 95 % konfidensintervall beräknat med den exakta binomialmetoden.

Andelen patienter som inte utvecklar cancer men har en ctDNA-signal detekterad kommer också att rapporteras med 95 % konfidensintervall beräknat med den exakta binomialmetoden.

På samma sätt kommer andelen patienter som utvecklar cancer men inte har en ctDNA-signal att detekteras att rapporteras med 95 % konfidensintervall enligt ovan.

Slutpunkt 3:

I den situation där patienter opereras kommer resultaten att presenteras enligt följande: om det kommer att vara färre än 5 fem patienter som ska opereras, kommer rådata att beskrivas individuellt. Om det kommer att finnas fler än 5 patienter kommer resultaten att rapportera skillnaden i medelvärde (SD)/median (intervall) ctDNA-nivå före och efter operationen.

Statistisk analys kommer att utföras separat för varje kohort (Li Fraumeni och GI-kohort) och för var och en av de endpoints som nämns i avsnittet Endpoints (punkt 6.1 och 6.2). Resultaten för varje endpoint kommer att uppskattas med ett 95 % konfidensintervall beräknat med den exakta binomialmetoden. Grupp avser patienter i vilka en ctDNA-signal detekteras kontra patienter i vilka inte ctDNA detekteras; gruppen kommer också att hänvisa till patienter som utvecklar en malignitet kontra patient som inte utvecklar en malignitet. Även om det är osannolikt att patienter som presenterar en ctDNA-signal inte kommer att få en malignitet diagnostiserad (under uppföljningsperioden), kommer detta att klargöras när resultaten från tidigare analys beskrivs.

Slutpunkt 4:

Förändring i HRQoL och symtom under uppföljningsperioden kommer att presenteras med hjälp av beskrivande statistik som medelvärde och standardavvikelse efter varje besök. Medelpoängen (SD) över tiden kommer också att presenteras grafiskt. Deltagarna kommer att uppmanas att fylla i frågeformuläret vid baslinjen, vid uppföljningsbesöket (6 månader) och i slutet av studiedeltagandet (12 månader +/- 2 månader för att möjliggöra patienttillgänglighet).

När det gäller en analyspopulation kommer utredarna att rapportera egenskaper hos alla patienter som rekryterats till studien. Om de går förlorade för att följa upp kommer utredarna att rapportera tillgängliga data och rapportera andelen förlorad och eventuella skillnader mellan andelen som förlorats och de som inte gått förlorade vid uppföljningen.

Den huvudsakliga begränsningen för denna studie är det låga antalet patienter som förväntas utveckla cancer under en given tidsperiod, därför kommer resultaten att rapporteras som utforskande.