Un essai de phase 1B/2A sur le NADUNOLIMAB en association avec l'azacitidine (avec/sans vénétoclax) chez des patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Critères d'intégration :

1. Diagnostic

   • Bras 1 : Diagnostic de SMD à risque intermédiaire/élevé/très élevé par le système international révisé de notation pronostique (IPSS-R), non traité ou jusqu'à 2 traitements antérieurs.
   • Bras 2 : Diagnostic de LMA en rechute/réfractaire (selon European Leukemia Network 2022) [26] recevant un traitement de sauvetage 1-2. SMD ou CMML traités avec des thérapies par agents hypométhylants (HMA) qui progressent vers la LMA et ne disposent pas de meilleurs traitements disponibles ou ne sont pas candidats aux thérapies disponibles, seront éligibles au moment de la progression vers la LMA.
2. Patients âgés de ≥18 ans
3. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
4. Des mesures temporaires préalables telles que l'aphérèse, une dose limitée de cytarabine ou l'utilisation d'hydrea pendant que le bilan d'éligibilité est en cours sont autorisées et ne sont pas comptées comme une récupération antérieure.
5. En l'absence d'évolution rapide de la maladie, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début du protocole thérapeutique sera d'au moins 2 semaines ou d'au moins 5 demi-vies (selon la valeur la plus courte). La demi-vie du traitement en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochures de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité du protocole.
6. La toxicité d'un traitement antérieur aurait dû être résolue à un grade ≤ 1, mais l'alopécie et la neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement des enquêteurs sont acceptables.
7. L'utilisation d'agents chimiothérapeutiques ou antileucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes : (1) thérapie intrathécale (IT) pour les patients atteints de leucémie contrôlée du SNC à la discrétion du chercheur principal. (2) L'utilisation de 1 à 2 doses de cytarabine (jusqu'à 1,5 g/m2 par dose) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée jusqu'à 7 jours avant le début du traitement à l'étude (7 jours d'élimination). L'utilisation d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée pendant l'étude et avant le début du traitement à l'étude et ne nécessitera pas de sevrage. Ces médicaments seront enregistrés dans le formulaire d'observation.
8. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du SNC ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC sont autorisés. Les patients ayant des antécédents connus de maladie du SNC doivent avoir été traités avec un traitement dirigé vers le SNC, avoir au moins 2 LP consécutives sans signe de leucémie du SNC, et doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'inscription et ne présenter aucun symptôme neurologique persistant qui de l'avis du médecin traitant, sont liés à la maladie du SNC

9. Valeurs biochimiques sériques avec les limites suivantes :

   1. Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate, comme le démontre une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 ml/min calculée soit par la formule de Cockcroft-Gault, Modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) eGFR ou mesurée par un prélèvement d'urine sur 24 heures. Pour les patients avec un IMC > 23, le poids corporel ajusté et non le poids corporel idéal est le paramètre recommandé.
   2. Bilirubine directe <1,5 x LSN, sauf en cas de syndrome de Gilbert
   3. Aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase ≤ 2,0 x LSN (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase ≤ 3,0 x LSN si le médecin traitant le juge lié à une leucémie)
10. Nombre de globules blancs <10 x 109/L. L'hydroxyurée peut être utilisée pour réduire le nombre de leucocytes à < 10 x 109/L.
11. Capacité à comprendre et à fournir un consentement éclairé signé.
12. Les femmes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou ménopausées (aménorrhéique depuis au moins 12 mois) ou si elles sont en âge de procréer, elles doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement.
13. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 4 mois après le dernier traitement. Les hommes doivent être chirurgicalement ou biologiquement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant l'étude jusqu'à 3 mois après le dernier traitement.

Critères d'exclusion :

1. Patients présentant tout autre problème médical concomitant grave et/ou incontrôlé connu, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète, les maladies cardiovasculaires, y compris l'hypertension, la maladie rénale ou une infection active non contrôlée, qui pourrait compromettre la participation à l'étude.
2. Patients sous antinéoplasique active ou radiothérapie pour une tumeur maligne concomitante au moment du dépistage. Un traitement d'entretien, un traitement hormonal ou un traitement aux stéroïdes en cas de tumeur maligne bien contrôlée sont autorisés.
3. Transplantation d'organe préalable, y compris greffe de cellules souches allogéniques dans les 3 mois précédant l'inscription prévue, maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) > Grade 1 ou nécessitant une immunosuppression liée à la transplantation à l'exception de la cyclosporine à faible dose et du tacrolimus.
4. Patients atteints de leucémie symptomatique du SNC ou patients atteints de leucémie du SNC mal contrôlée.
5. Patients présentant une infection connue au VIH qui n’est pas bien contrôlée (c.-à-d. toute charge virale circulante détectable) au moment de l'inscription.
6. Patients présentant une infection positive connue à l'hépatite B ou C par sérologie, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois (le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis avant l'entrée à l'étude). Sujets présentant des preuves sérologiques d'une vaccination antérieure contre le VHB [c'est-à-dire HBs Ag- et anti-HBs+] peuvent participer.
7. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le premier jour.
8. Autres affections médicales aiguës ou chroniques graves, actives et mal contrôlées, notamment la colite, les maladies inflammatoires de l'intestin ou les affections psychiatriques, notamment les idées ou comportements suicidaires actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
9. Maladie active et incontrôlée (infection active nécessitant un traitement systémique ou fièvre probablement secondaire à une infection dans les 48 heures précédentes) : antibiotiques prophylactiques ou traitement prolongé par antibiotiques IV pour une infection contrôlée sont autorisés, hypertension non contrôlée malgré un traitement médical adéquat, insuffisance cardiaque congestive active et incontrôlée NYHA. classe III/IV, arythmie cliniquement significative et incontrôlée, jugée par le médecin traitant.
10. Obligation d'utiliser des médicaments anti-TNF (infliximab, étanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Les patients ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole.
12. Vaccination vivante dans les 28 jours suivant le début du traitement