Badanie fazy 1B/2A nad NADUNOLIMABEM w skojarzeniu z azacytydyną (z wenetoklaksem lub bez) u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) i ostrą białaczką szpikową (AML)

Kryteria włączenia:

1. Diagnoza

   • Ramię 1: Diagnoza MDS średniego/wysokiego/bardzo wysokiego ryzyka na podstawie poprawionego międzynarodowego systemu punktacji prognostycznej (IPSS-R), nieleczona lub do 2 wcześniejszych terapii.
   • Ramię 2: Rozpoznanie nawrotowej/opornej na leczenie AML (według European Leukemia Network 2022) [26] otrzymujących leczenie jako ratunek 1-2. MDS lub CMML leczone terapią środkiem hipometylującym (HMA), u których doszło do progresji do AML i dla których nie ma dostępnych lepszych terapii lub nie są kandydatami do dostępnych terapii, będą kwalifikować się w momencie progresji do AML.
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat
3. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Tymczasowe wcześniejsze środki, takie jak afereza, ograniczona dawka cytarabiny lub użycie hydryi podczas przeprowadzania oceny kwalifikowalności, są dozwolone i nie są liczone jako wcześniejsze uratowanie
5. W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego leczenia do momentu rozpoczęcia terapii według protokołu będzie wynosić co najmniej 2 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy). Okres półtrwania danej terapii będzie oparty na opublikowanej literaturze farmakokinetycznej (streszczenia, rękopisy, broszury dla badaczy lub instrukcje podawania leku) i zostanie udokumentowany w dokumencie kwalifikacyjnym protokołu.
6. Toksyczność wynikająca z wcześniejszego leczenia powinna ustąpić do stopnia ≤1, jednakże dopuszczalne jest łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤2, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
7. Stosowanie środków chemioterapeutycznych lub przeciwbiałaczkowych podczas badania jest niedozwolone z następującymi wyjątkami: (1) terapia dooponowa (IT) u pacjentów z kontrolowaną białaczką OUN według uznania PI. (2) Stosowanie 1-2 dawek cytarabiny (do 1,5 g/m2 każda) u pacjentów z chorobą szybkoproliferacyjną jest dozwolone do 7 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia (7 dni wypłukania). Stosowanie hydroksymocznika u pacjentów z chorobą szybko proliferacyjną jest dozwolone w trakcie badania i przed rozpoczęciem badanego leczenia i nie będzie wymagało wypłukania. Leki te zostaną odnotowane w formularzu opisu przypadku.
8. Dozwolone jest jednoczesne leczenie w ramach profilaktyki OUN lub kontynuacja leczenia kontrolowanej choroby OUN. Pacjenci ze znaną chorobą OUN w wywiadzie musieli być leczeni terapią ukierunkowaną na OUN, mieć co najmniej 2 kolejne LP bez cech białaczki w OUN, być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i nie mieć utrzymujących się objawów neurologicznych, które mogłyby zdaniem lekarza prowadzącego mają związek z chorobą OUN

9. Wartości biochemiczne surowicy w następujących granicach:

   1. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta, modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) eGFR lub mierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu. W przypadku pacjentów z BMI >23 zalecanym parametrem jest skorygowana masa ciała, a nie idealna masa ciała.
   2. Stężenie bilirubiny bezpośredniej <1,5 x GGN, chyba że jest to brane pod uwagę ze względu na zespół Gilberta
   3. Aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa ≤2,0 x GGN (aminotransferaza asparaginianowa lub aminotransferaza alaninowa ≤3,0 x GGN, jeśli lekarz prowadzący uzna to za związane z białaczką)
10. Liczba białych krwinek <10 x 109/l. W celu zmniejszenia liczby białych krwinek do < 10x109/l można zastosować hydroksymocznik.
11. Umiejętność zrozumienia i wyrażenia podpisanej świadomej zgody.
12. Kobiety muszą być chirurgicznie lub biologicznie sterylne lub być po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy) lub jeśli mogą zajść w ciążę, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po ostatnim leczeniu. Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub biologicznie lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania do 3 miesięcy po ostatnim zabiegu.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z innymi znanymi współistniejącymi ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, w tym między innymi cukrzycą, chorobami układu krążenia, w tym nadciśnieniem, chorobami nerek lub czynną, niekontrolowaną infekcją, które mogą utrudniać udział w badaniu.
2. Pacjenci poddawani aktywnej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii z powodu współistniejącego nowotworu złośliwego w momencie badania przesiewowego. W przypadku dobrze kontrolowanego nowotworu dopuszczalne jest leczenie podtrzymujące, hormonoterapia lub steroidoterapia.
3. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 3 miesięcy przed planowanym włączeniem, aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) > stopnia 1 lub wymagająca immunosupresji związanej z przeszczepem, z wyjątkiem małych dawek cyklosporyny i takrolimusu.
4. Pacjenci z objawową białaczką ze strony OUN lub pacjenci ze słabo kontrolowaną białaczką ze strony OUN.
5. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV, które nie jest dobrze kontrolowane (tj. jakiekolwiek wykrywalne miano wirusa w krążeniu) w momencie włączenia.
6. Pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem badania serologicznego na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalnym wiremią w ciągu 3 miesięcy (przed przystąpieniem do badania nie jest wymagane badanie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C). W badaniu mogą brać udział osoby posiadające dowody serologiczne potwierdzające wcześniejsze szczepienie przeciwko HBV [tj. HBs Ag- i anty-HBs+].
7. Pacjenci, którzy przeszli jakikolwiek poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni od dnia 1.
8. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, które są aktywne i nie są dobrze kontrolowane, w tym zapalenie jelita grubego, choroba zapalna jelit lub stany psychiczne, w tym aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawić, że pacjent nie będzie kwalifikował się do udziału w tym badaniu.
9. Aktywna i niekontrolowana choroba (aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub gorączka prawdopodobnie wtórna do infekcji w ciągu ostatnich 48 godzin): dozwolone są profilaktyczne antybiotyki lub przedłużona kuracja antybiotykami dożylnymi w celu kontrolowanej infekcji, niekontrolowane nadciśnienie pomimo odpowiedniego leczenia zachowawczego, aktywna i niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca NYHA klasa III/IV, klinicznie istotna i niekontrolowana arytmia, w ocenie lekarza prowadzącego.
10. Konieczność stosowania leków anty-TNF (infliksymab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Pacjenci, którzy nie chcą lub nie są w stanie przestrzegać protokołu.
12. Żywa szczepionka w ciągu 28 dni od rozpoczęcia terapii