Un ensayo de fase 1B / 2A de NADUNOLIMAB en combinación con azacitidina (con o sin venetoclax) en pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia mielógena aguda (AML)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico

   • Grupo 1: Diagnóstico de MDS de riesgo intermedio/alto/muy alto según el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R), sin tratamiento o hasta 2 tratamientos previos.
   • Grupo 2: Diagnóstico de LMA en recaída/refractaria (según la Red Europea de Leucemia 2022) [26] que recibe tratamiento como rescate 1-2. MDS o CMML tratados con terapias con agentes hipometilantes (HMA) que progresan a AML y no tienen mejores terapias disponibles o no son candidatos para las terapias disponibles, serán elegibles en el momento de la progresión a AML.
2. Pacientes ≥18 años
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤2
4. Se permiten medidas previas temporales, como aféresis, dosis limitada de citarabina o uso de hidrea mientras se realiza el análisis de elegibilidad, y no se cuentan como rescate previo.
5. En ausencia de enfermedad que progresa rápidamente, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la terapia del protocolo será de al menos 2 semanas o al menos 5 semividas (lo que sea más corto). La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos del investigador o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo.
6. La toxicidad de la terapia anterior debería haberse resuelto a Grado ≤1; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensorial de Grado ≤2 no constituyen un riesgo de seguridad según el criterio de los investigadores.
7. No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del SNC a criterio del IP. (2) Se permite el uso de 1 a 2 dosis de citarabina (hasta 1,5 g/m2 cada dosis) para pacientes con enfermedad de rápida proliferación hasta 7 días antes del inicio de la terapia del estudio (7 días de lavado). El uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad de rápida proliferación está permitido en el estudio y antes del inicio de la terapia del estudio y no requerirá un lavado. Estos medicamentos quedarán registrados en el formulario de informe de caso.
8. Se permite la terapia concurrente para la profilaxis del SNC o la continuación de la terapia para la enfermedad controlada del SNC. Los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad del SNC deben haber sido tratados con terapia dirigida al SNC, tener al menos 2 LP consecutivas sin evidencia de leucemia del SNC y deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y no tener síntomas neurológicos continuos que en opinión del médico tratante están relacionados con la enfermedad del SNC

9. Valores bioquímicos séricos con los siguientes límites:

   1. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, como lo demuestra un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD), eGFR o medido mediante recolección de orina de 24 horas. Para pacientes con IMC >23, el parámetro recomendado es el peso corporal ajustado y no el peso corporal ideal.
   2. Bilirrubina directa <1,5 x LSN a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert
   3. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≤2,0 x LSN (aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≤3,0 x LSN si el médico tratante lo considera relacionado con la leucemia)
10. Recuento de glóbulos blancos <10 x 109/L. Se puede utilizar hidroxiurea para reducir el recuento de leucocitos a <10x109/L.
11. Capacidad para comprender y proporcionar consentimiento informado firmado.
12. Las mujeres deben ser quirúrgica o biológicamente estériles o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses) o, si están en edad fértil, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento.
13. Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 4 meses después del último tratamiento. Los hombres deben ser quirúrgica o biológicamente estériles o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio hasta 3 meses después del último tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con cualquier otra afección médica concurrente, grave y/o no controlada, incluida, entre otras, diabetes, enfermedad cardiovascular, incluida hipertensión, enfermedad renal o infección activa no controlada, que podría comprometer la participación en el estudio.
2. Pacientes que reciben radioterapia o antineoplásicos activos por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para enfermedades malignas bien controladas.
3. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción planificada, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa > Grado 1 o que requiera inmunosupresión relacionada con el trasplante, con la excepción de dosis bajas de ciclosporina y tacrolimus.
4. Pacientes con leucemia sintomática del SNC o pacientes con leucemia del SNC mal controlada.
5. Los pacientes con una infección por VIH conocida que no está bien controlada (es decir, cualquier carga viral circulante detectable) en el momento de la inscripción.
6. Pacientes con infección por hepatitis B o C positiva conocida mediante serología, con excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requieren pruebas de hepatitis B o C antes de ingresar al estudio). Pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, HBs Ag- y anti-HBs+].
7. Pacientes que se hayan sometido a algún procedimiento quirúrgico importante dentro de los 14 días posteriores al día 1.
8. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que estén activas y no estén bien controladas, incluidas colitis, enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones psiquiátricas que incluyan ideación o comportamiento suicida activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este estudio.
9. Enfermedad activa y no controlada (infección activa que requiere terapia sistémica o fiebre probablemente secundaria a una infección dentro de las 48 horas anteriores): se permiten antibióticos profilácticos o ciclos prolongados de antibióticos intravenosos para infección controlada, hipertensión no controlada a pesar de la terapia médica adecuada, insuficiencia cardíaca congestiva activa y no controlada NYHA clase III/IV, arritmia clínicamente significativa y no controlada, a juicio del médico tratante.
10. Requisito de uso de fármacos anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Pacientes que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo.
12. Vacunación viva dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia.