Um ensaio de fase 1B/2A de NADUNOLIMAB em combinação com azacitidina (com/sem Venetoclax) em pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) e leucemia mielóide aguda (LMA)

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico

   • Braço 1: Diagnóstico de SMD de risco intermediário/alto/muito alto pelo Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), não tratado ou até 2 tratamentos anteriores.
   • Braço 2: Diagnóstico de LMA recidivante/refratária (de acordo com a European Leukemia Network 2022) [26] recebendo tratamento como resgate 1-2. MDS ou CMML tratados com terapias com agentes hipometilantes (HMA) que progridem para LMA e não têm terapias melhores disponíveis ou não são candidatos a terapias disponíveis, serão elegíveis no momento da progressão para LMA.
2. Pacientes com idade ≥18 anos
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Medidas prévias temporárias, como aférese, dose limitada de citarabina ou uso de hidréia enquanto a investigação de elegibilidade está sendo realizada, são permitidas e não contam como resgate anterior
5. Na ausência de doença de progressão rápida, o intervalo entre o tratamento anterior e o início do protocolo de terapia será de pelo menos 2 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for mais curto). A meia-vida da terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, folhetos do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo.
6. A toxicidade da terapia anterior deveria ter resolvido para Grau ≤1, no entanto, alopecia e neuropatia sensorial Grau ≤2 não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores é aceitável.
7. O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo com as seguintes exceções: (1) terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia do SNC controlada, a critério do IP. (2) O uso de 1-2 doses de citarabina (até 1,5 g/m2 cada dose) para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido até 7 dias antes do início da terapia do estudo (7 dias de intervalo). O uso de hidroxiureia para pacientes com doença rapidamente proliferativa é permitido no estudo e antes do início da terapia do estudo e não exigirá lavagem. Esses medicamentos serão registrados na ficha de relato de caso.
8. É permitida terapia concomitante para profilaxia do SNC ou continuação da terapia para doença controlada do SNC. Pacientes com histórico conhecido de doença do SNC devem ter sido tratados com terapia dirigida ao SNC, ter pelo menos 2 LPs consecutivos sem evidência de leucemia do SNC e devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da inscrição e não apresentar sintomas neurológicos contínuos que na opinião do médico assistente estão relacionados com a doença do SNC

9. Valores bioquímicos séricos com os seguintes limites:

   1. Os pacientes devem ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min calculada pela fórmula Cockcroft-Gault, Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) eTFG ou medida pela coleta de urina de 24 horas. Para pacientes com IMC >23, o peso corporal ajustado e não o peso corporal ideal é o parâmetro recomendado.
   2. Bilirrubina direta <1,5 x LSN, a menos que seja considerada devido à síndrome de Gilbert
   3. Aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase ≤2,0 x LSN (aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase ≤3,0 x LSN se considerado relacionado à leucemia pelo médico assistente)
10. Contagem de glóbulos brancos <10 x 109/L. A hidroxiureia pode ser usada para reduzir a contagem de leucócitos para < 10x109/L.
11. Capacidade de compreender e fornecer consentimento informado assinado.
12. As mulheres devem ser cirúrgica ou biologicamente estéreis ou pós-menopáusicas (amenorreicas por pelo menos 12 meses) ou, se tiverem potencial para engravidar, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento
13. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 4 meses após o último tratamento. Os homens devem ser cirurgicamente ou biologicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 3 meses após o último tratamento.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante conhecida, incluindo, mas não se limitando a, diabetes, doença cardiovascular, incluindo hipertensão, doença renal ou infecção ativa não controlada, que pode comprometer a participação no estudo.
2. Pacientes em uso de antineoplásico ativo ou radioterapia para uma malignidade concomitante no momento da triagem. É permitida terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidades bem controladas.
3. Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco dentro de 3 meses antes da inscrição planejada, doença ativa do enxerto contra hospedeiro (GVHD)> Grau 1 ou requerendo imunossupressão relacionada ao transplante, com exceção de baixas doses de ciclosporina e tacrolimus.
4. Pacientes com leucemia sintomática do SNC ou pacientes com leucemia do SNC mal controlada.
5. Pacientes com uma infecção conhecida por VIH que não esteja bem controlada (ou seja, qualquer carga viral circulante detectável) no momento da inscrição.
6. Pacientes com infecção positiva conhecida para hepatite B ou C por sorologia, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses (o teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra HBV [ou seja, HBs Ag- e anti-HBs+] podem participar.
7. Pacientes que foram submetidos a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do Dia 1.
8. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves que estejam ativas e não bem controladas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
9. Doença ativa e não controlada (infecção ativa que requer terapia sistêmica ou febre provavelmente secundária à infecção nas últimas 48 horas): são permitidos antibióticos profiláticos ou curso prolongado de antibióticos intravenosos para infecção controlada, hipertensão não controlada apesar de terapia médica adequada, insuficiência cardíaca congestiva ativa e não controlada NYHA classe III/IV, arritmia clinicamente significativa e não controlada, conforme julgamento do médico assistente.
10. Necessidade de uso de medicamentos anti-TNF (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, certolizumabe, golimumabe).
11. Pacientes que não desejam ou não podem cumprir o protocolo.
12. Vacinação viva dentro de 28 dias a partir do início da terapia