Een fase 1B/2A-onderzoek naar NADUNOLIMAB in combinatie met azacitidine (met/zonder Venetoclax) bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose

   • Arm 1: Diagnose van MDS met gemiddeld/hoog/zeer hoog risico volgens Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), onbehandeld of maximaal 2 eerdere behandelingen.
   • Arm 2: Diagnose van recidiverende/refractaire AML (volgens het European Leukeemia Network 2022) [26] die behandeld wordt als redding 1-2. MDS of CMML behandeld met hypomethylerende middelen (HMA)-therapieën die overgaan naar AML en geen beschikbare betere therapieën hebben of geen kandidaten zijn voor beschikbare therapieën, komen in aanmerking op het moment van progressie naar AML.
2. Patiënten van ≥18 jaar
3. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
4. Tijdelijke voorafgaande maatregelen zoals aferese, beperkte dosis cytarabine of gebruik van hydrea terwijl de geschiktheid wordt onderzocht, zijn toegestaan ​​en worden niet meegeteld als een eerdere berging
5. Bij afwezigheid van een snel voortschrijdende ziekte zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de protocoltherapie minimaal 2 weken of minimaal 5 halfwaardetijden bedragen (welke van de twee het kortst is). De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, onderzoekersbrochures of handleidingen voor medicijntoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol.
6. De toxiciteit van eerdere therapie zou moeten zijn verdwenen tot graad ≤1, maar alopecia en sensorische neuropathie graad ≤2 die volgens het oordeel van de onderzoekers geen veiligheidsrisico vormen, zijn aanvaardbaar.
7. Het gebruik van chemotherapeutische of antileukemische middelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan, met de volgende uitzonderingen: (1) intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde CZS-leukemie, naar goeddunken van de PI. (2) Het gebruik van 1-2 doses cytarabine (tot 1,5 g/m2 per dosis) voor patiënten met een snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​tot 7 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie (7 dagen wash-out). Het gebruik van hydroxyurea bij patiënten met een snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​tijdens het onderzoek en vóór aanvang van de onderzoekstherapie en vereist geen wash-out. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapportformulier.
8. Gelijktijdige therapie voor CZS-profylaxe of voortzetting van de therapie voor gecontroleerde CZS-ziekte is toegestaan. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van CZS-ziekte moeten behandeld zijn met CZS-gerichte therapie, minimaal 2 opeenvolgende LP’s hebben zonder bewijs van CZS-leukemie, en moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan opname klinisch stabiel zijn en geen aanhoudende neurologische symptomen hebben die naar de mening van de behandelend arts verband houden met de ziekte van het centraal zenuwstelsel

9. Biochemische serumwaarden met de volgende limieten:

   1. Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben, zoals blijkt uit een creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min, berekend met de Cockcroft-Gault-formule, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR, of gemeten via 24-uurs urineverzameling. Voor patiënten met een BMI >23 is Aangepast lichaamsgewicht en niet Ideaal Lichaamsgewicht de aanbevolen parameter.
   2. Direct bilirubine <1,5 x ULN tenzij overwogen vanwege het syndroom van Gilbert
   3. Aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartaataminotransferase of alanineaminotransferase ≤3,0 x ULN indien door de behandelende arts gerelateerd aan leukemie)
10. Aantal witte bloedcellen <10 x 109/l. Hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal witte bloedcellen te verlagen tot < 10x109/l.
11. Vermogen om ondertekende geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven.
12. Vrouwen moeten chirurgisch of biologisch steriel of postmenopauzaal zijn (amenorroïsch gedurende ten minste 12 maanden) of, als ze zwanger kunnen worden, binnen 72 uur vóór aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste behandeling. Mannen moeten chirurgisch of biologisch steriel zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek tot 3 maanden na de laatste behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een andere bekende gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening, waaronder maar niet beperkt tot diabetes, hart- en vaatziekten inclusief hypertensie, nierziekte of actieve, ongecontroleerde infectie, die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.
2. Patiënten die op het moment van de screening actieve antineoplastische of bestralingstherapie ondergaan voor een gelijktijdige maligniteit. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of steroïdetherapie voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan.
3. Voorafgaande orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande inschrijving, actieve graft-versus-hostziekte (GVHD) >graad 1 of waarbij transplantatiegerelateerde immunosuppressie vereist is, met uitzondering van lage doses ciclosporine en tacrolimus.
4. Patiënten met symptomatische CZS-leukemie of patiënten met slecht gecontroleerde CZS-leukemie.
5. Patiënten met een bekende HIV-infectie die niet goed onder controle is (d.w.z. elke detecteerbare circulerende virale lading) op het moment van inschrijving.
6. Patiënten met een bekende positieve hepatitis B- of C-infectie op basis van serologie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale last binnen 3 maanden (hepatitis B- of C-testen zijn niet vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+] mogen deelnemen.
7. Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan.
8. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen die actief zijn en niet goed onder controle zijn, waaronder colitis, inflammatoire darmaandoeningen of psychiatrische aandoeningen, waaronder actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van de onderzoeksbehandeling kunnen verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.
9. Actieve en ongecontroleerde ziekte (actieve infectie die systemische therapie vereist of koorts die waarschijnlijk secundair is aan infectie binnen 48 uur): profylactische antibiotica of langdurige IV-antibiotica voor gecontroleerde infectie zijn toegestaan, ongecontroleerde hypertensie ondanks adequate medische therapie, actief en ongecontroleerd congestief hartfalen NYHA klasse III/IV, klinisch significante en ongecontroleerde aritmie, zoals beoordeeld door de behandelend arts.
10. Vereiste om anti-TNF-medicijnen te gebruiken (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
12. Levende vaccinatie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling