En fase 1B/2A-studie av NADUNOLIMAB i kombinasjon med azacitidin (med/uten Venetoclax) hos pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) og akutt myelogen leukemi (AML)

Inkluderingskriterier:

1. Diagnose

   • Arm 1: Diagnose av MDS middels/høy/svært høy risiko med Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), ubehandlet eller opptil 2 tidligere behandlinger.
   • Arm 2: Diagnose av residiverende/refraktær AML (per European Leukemia Network 2022) [26] mottar behandling som berging 1-2. MDS eller CMML behandlet med hypometylerende midler (HMA) behandlinger som utvikler seg til AML og ikke har tilgjengelige bedre terapier eller ikke er kandidater for tilgjengelige terapier, vil være kvalifisert på tidspunktet for progresjon til AML.
2. Pasienter i alderen ≥18 år
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2
4. Midlertidige forhåndstiltak som aferese, begrenset dose cytarabin eller bruk av hydrea mens kvalifiseringsarbeid utføres er tillatt og regnes ikke som en tidligere berging
5. I fravær av raskt progredierende sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for oppstart av protokollbehandling være minst 2 uker eller minst 5 halveringstider (den som er kortest). Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen.
6. Toksisiteten fra tidligere behandling bør ha gått ned til grad ≤1, men alopesi og sensorisk nevropati grad ≤2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskernes vurdering er akseptabel.
7. Bruk av kjemoterapeutiske eller antileukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende unntak: (1) intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert CNS-leukemi etter PIs skjønn. (2) Bruk av 1-2 doser cytarabin (opptil 1,5 g/m2 hver dose) for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt inntil 7 dager før studiebehandlingen starter (7 dagers utvasking). Bruk av hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt under studien og før studiebehandlingen starter og vil ikke kreve utvasking. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet.
8. Samtidig behandling for CNS-profylakse eller fortsettelse av behandling for kontrollert CNS-sykdom er tillatt. Pasienter med en kjent historie med CNS-sykdom må ha blitt behandlet med CNS-rettet terapi, ha minst 2 påfølgende LP-er uten tegn på CNS-leukemi, og må være klinisk stabile i minst 4 uker før innmelding og ikke ha noen pågående nevrologiske symptomer som etter den behandlende legens mening er relatert til CNS-sykdommen

9. Biokjemiske serumverdier med følgende grenser:

   1. Pasienter må ha adekvat nyrefunksjon som vist ved en kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min beregnet ved enten Cockcroft-Gault-formelen, Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) eGFR eller målt ved 24 timers urinsamling. For pasienter med BMI >23 er justert kroppsvekt og ikke ideell kroppsvekt den anbefalte parameteren.
   2. Direkte bilirubin <1,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom
   3. Aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤2,0 x ULN (aspartataminotransferase eller alaninaminotransferase ≤3,0 x ULN hvis behandlende lege anser det som relatert til leukemi)
10. Antall hvite blodlegemer <10 x 109/L. Hydroxyurea kan brukes for å redusere WBC-tallet til < 10x109/L.
11. Evne til å forstå og gi signert informert samtykke.
12. Kvinner må være kirurgisk eller biologisk sterile eller postmenopausale (amenoréiske i minst 12 måneder) eller hvis de er i fertil alder, må de ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart
13. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien og inntil 4 måneder etter siste behandling. Menn må være kirurgisk eller biologisk sterile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode under studien inntil 3 måneder etter siste behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med andre kjente samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander, inkludert men ikke begrenset til diabetes, kardiovaskulær sykdom inkludert hypertensjon, nyresykdom eller aktiv ukontrollert infeksjon, som kan kompromittere deltakelse i studien.
2. Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt.
3. Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon innen 3 måneder før planlagt registrering, aktiv graft versus host sykdom (GVHD) > grad 1 eller som krever transplantasjonsrelatert immunsuppresjon med unntak av lavdose ciklosporin og takrolimus.
4. Pasienter med symptomatisk CNS-leukemi eller pasienter med dårlig kontrollert CNS-leukemi.
5. Pasienter med en kjent HIV-infeksjon som ikke er godt kontrollert (dvs. eventuell påviselig sirkulerende virusmengde) på tidspunktet for registrering.
6. Pasienter med kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig viral belastning innen 3 måneder (hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan delta.
7. Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1.
8. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander som er aktive og ikke godt kontrollert, inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom eller psykiatriske tilstander inkludert aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
9. Aktiv og ukontrollert sykdom (aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller feber sannsynligvis sekundært til infeksjon innen 48 timer): profylaktisk antibiotika eller forlenget kur med IV-antibiotika for kontrollert infeksjon er tillatt, ukontrollert hypertensjon til tross for adekvat medisinsk behandling, aktiv og ukontrollert kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III/IV, klinisk signifikant og ukontrollert arytmi, vurdert av behandlende lege.
10. Krav om bruk av anti-TNF legemidler (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).
11. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
12. Levende vaksinasjon innen 28 dager fra behandlingsstart