Исследование фазы 1B/2A НАДУНОЛИМАБА в комбинации с азацитидином (с венетоклаксом или без него) у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и острым миелогенным лейкозом (ОМЛ)

Критерии включения:

1. Диагностика

   • Группа 1: Диагностика МДС среднего/высокого/очень высокого риска по пересмотренной международной системе прогностической оценки (IPSS-R), без лечения или до 2 предшествующих курсов лечения.
   • Группа 2: Диагностика рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ (согласно Европейской сети по борьбе с лейкемией, 2022 г.) [26] и получение лечения в качестве спасения 1-2. МДС или ХММЛ, получающие терапию гипометилирующими агентами (HMA), которые переходят в ОМЛ и не имеют доступных более эффективных методов лечения или не являются кандидатами на доступные методы лечения, будут иметь право на участие в период перехода в ОМЛ.
2. Пациенты в возрасте ≥18 лет
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности ≤2
4. Временные предварительные меры, такие как аферез, ограниченная доза цитарабина или использование гидреи во время проверки соответствия критериям, разрешены и не засчитываются как предварительная спасательная операция.
5. При отсутствии быстро прогрессирующего заболевания интервал от предшествующего лечения до начала протокольной терапии должен составлять не менее 2 недель или не менее 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче). Период полувыведения рассматриваемой терапии будет основан на опубликованной фармакокинетической литературе (рефератах, рукописях, брошюрах исследователей или руководствах по применению лекарств) и будет документирован в документе о приемлемости протокола.
6. Токсичность предшествующей терапии должна была снизиться до степени ≤1, однако алопеция и сенсорная нейропатия степени ≤2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователей, являются приемлемыми.
7. Использование химиотерапевтических или противолейкозных средств во время исследования не допускается, за следующими исключениями: (1) интратекальная (ИТ) терапия для пациентов с контролируемым лейкозом ЦНС по усмотрению ИП. (2) Применение 1-2 доз цитарабина (до 1,5 г/м2 каждая доза) у пациентов с быстропролиферативным заболеванием допускается за 7 дней до начала исследуемой терапии (7 дней отмывки). Использование гидроксимочевины у пациентов с быстро пролиферативным заболеванием разрешено во время исследования и до начала исследуемой терапии и не требует отмывания. Эти лекарства будут записаны в регистрационной форме.
8. Разрешается одновременная терапия для профилактики ЦНС или продолжение терапии контролируемого заболевания ЦНС. Пациенты с известным заболеванием ЦНС в анамнезе должны получать терапию, направленную на ЦНС, иметь как минимум 2 последовательных ЛП без признаков лейкоза ЦНС, быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель до включения в исследование и не иметь продолжающихся неврологических симптомов, которые могут по мнению лечащего врача связаны с заболеванием ЦНС

9. Биохимические показатели сыворотки со следующими пределами:

   1. Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин, рассчитанный либо по формуле Кокрофта-Голта, либо по формуле Кокрофта-Голта, по рСКФ по модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD), либо по результатам 24-часового сбора мочи. Для пациентов с ИМТ >23 рекомендуемым параметром является скорректированная масса тела, а не идеальная масса тела.
   2. Прямой билирубин <1,5 x ВГН, за исключением случаев синдрома Жильбера.
   3. Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≤2,0 x ВГН (аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≤3,0 x ВГН, если лечащий врач считает, что это связано с лейкемией)
10. Количество лейкоцитов <10 x 109/л. Гидроксимочевину можно использовать для снижения количества лейкоцитов до <10x109/л.
11. Способность понимать и предоставлять подписанное информированное согласие.
12. Женщины должны быть хирургически или биологически стерильны или находиться в постменопаузе (с аменореей в течение не менее 12 месяцев) или, если они имеют детородный потенциал, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала лечения.
13. Женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после последнего лечения. Мужчины должны быть хирургически или биологически стерильны или согласиться использовать адекватный метод контрацепции во время исследования в течение 3 месяцев после последнего лечения.

Критерии исключения:

1. Пациенты с любым другим известным сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, включая, помимо прочего, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертонию, заболевание почек или активную неконтролируемую инфекцию, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании.
2. Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Разрешена поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемых злокачественных новообразованиях.
3. Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, в течение 3 месяцев до запланированного включения в исследование, активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) > 1 степени или необходимость иммуносупрессии, связанной с трансплантацией, за исключением низких доз циклоспорина и такролимуса.
4. Пациенты с симптоматическим лейкозом ЦНС или пациенты с плохо контролируемым лейкозом ЦНС.
5. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией, которая плохо контролируется (т.е. любая обнаруживаемая циркулирующая вирусная нагрузка) на момент включения в исследование.
6. Пациенты с подтвержденной серологической инфекцией гепатита B или C, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев (тестирование на гепатит B или C не требуется перед включением в исследование). В исследовании могут участвовать субъекты с серологическими доказательствами предшествующей вакцинации против ВГВ (т. е. HBs Ag- и анти-HBs+).
7. Пациенты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую процедуру в течение 14 дней после 1-го дня.
8. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, которые являются активными и недостаточно контролируемыми, включая колит, воспалительные заболевания кишечника или психиатрические состояния, включая активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента непригодным для участия в этом исследовании.
9. Активное и неконтролируемое заболевание (активная инфекция, требующая системной терапии, или лихорадка, вероятно, вторичная по отношению к инфекции в течение предшествующих 48 часов): профилактическое назначение антибиотиков или длительный курс внутривенного введения антибиотиков для контролируемой инфекции разрешены, неконтролируемая гипертензия, несмотря на адекватную медикаментозную терапию, активная и неконтролируемая застойная сердечная недостаточность NYHA класс III/IV, клинически значимая и неконтролируемая аритмия по заключению лечащего врача.
10. Необходимость применения препаратов против ФНО (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб).
11. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
12. Живая вакцинация в течение 28 дней от начала терапии.